期刊名：Proteomes

期刊主页：https://www.mdpi.com/journal/proteomes

细胞死亡是生命活动中不可或缺的环节。人体每小时有数十亿细胞死亡，但组织并不会因此萎缩——因为细胞死亡与细胞分裂之间存在精密的平衡。程序性细胞死亡（PCD）在胚胎发育、组织稳态维持和损伤细胞清除中发挥关键作用。

然而，细胞死亡的方式远不止一种。Proteomes 发表的三篇文章，分别从程序性细胞死亡的多种途径、DNA损伤诱导铁死亡的调控网络、以及氧化应激在骨髓增生异常综合征中的作用三个角度，展示了细胞死亡研究的复杂图景。

一、程序性细胞死亡的分子机制：caspase依赖与非依赖途径

The Mechanisms of Regulated Cell Death: Structural and Functional Proteomic Pathways Induced or Inhibited by a Specific Protein—A Narrative Review

调控性细胞死亡机制：特定蛋白诱导或抑制的结构和功能蛋白质组学通路——综述

https://www.mdpi.com/2227-7382/12/1/3

细胞死亡可分为意外细胞死亡（ACD）、程序性细胞死亡（PCD）和调节性细胞死亡（RCD）。RCD通过信号转导过程激活，具有精细的蛋白质机器，可通过药物或遗传手段调控。

caspase依赖的PCD：凋亡是最经典的途径，通过外源性、内源性或穿孔素/颗粒酶三条通路启动，最终汇聚于caspase酶介导的执行阶段。caspase-3一旦被激活，凋亡过程便不可逆转。其他caspase依赖的PCD包括：失巢凋亡（细胞脱离ECM后凋亡，防止癌细胞转移）、焦亡（炎症caspase介导的促炎性死亡）、有丝分裂灾难（DNA损伤未修复时过早进入有丝分裂）、parthanatos（PARP-1过度激活导致AIF转位至细胞核）、角化（表皮终末分化形成皮肤屏障）。

caspase非依赖的PCD：包括Wallerian变性（轴突损伤后主动退化的程序化过程，涉及钙离子升高和泛素-蛋白酶体系统）、铁死亡（铁依赖性脂质反应性氧化物（ROS）积累驱动，GPX4为关键调控酶）、paraptosis（细胞质肿胀和空泡化）、entosis（活细胞进入另一细胞）、methuosis（巨吞饮体运输功能障碍）、ETosis（中性粒细胞释放NETs杀灭微生物）。

研究意义：理解PCD的蛋白质组学通路对于识别分子生物标志物和治疗靶点至关重要。蛋白质组学可在群体水平上研究疾病相关蛋白变化，为精准医学提供基础。

图2. 细胞凋亡启动的主要途径。缩写说明——TNF：肿瘤坏死因子（Tumor Necrosis Factor）；FAS：一种细胞表面受体，与其配体结合后可诱导细胞凋亡（亦称 APO-1/CD95）。

二、DNA损伤诱导的铁死亡：p53与非编码RNA调控药物耐药的布尔模型

DNA Damage-Induced Ferroptosis: A Boolean Model Regulating p53 and Non-Coding RNAs in Drug Resistance

DNA损伤诱导的铁死亡：调控药物耐药性中p53与非编码RNA的布尔模型

https://www.mdpi.com/2227-7382/13/1/6

肿瘤抑制因子p53在DNA损伤应答中调控衰老、凋亡和自噬。近年发现野生型p53还调控铁死亡——由脂质过氧化驱动的铁依赖性细胞死亡。p53的翻译后修饰产生的蛋白质变体增强了其功能多样性。

关键调控节点：p53调控铁死亡的关键靶点是胱氨酸/谷氨酸转运体（xCT），通过抑制xCT降低细胞的抗氧化防御能力。p53还激活SAT1促进脂质过氧化。Myc可上调xCT表达，同时xCT也增强Myc活性，形成正反馈环促进癌细胞存活和耐药。非编码RNA中，CricNOTCH1和lncRNA MALAT1均可被Myc上调，通过抑制miR-34c（靶向Myc）促进Myc信号增强。

布尔模型：研究者构建了首个动态布尔模型，整合CricNOTCH1、MALAT1、miR-34c、Myc和p53在DNA损伤应答中对铁死亡、凋亡和衰老的调控。模型包含34个信号组分、3个非编码RNA。野生型系统呈现五种稳定状态：增殖、药物耐药、铁死亡、凋亡和衰老。模型识别出三个关键正反馈环路：CricNOTCH1/miR-34c/Myc、MALAT1/miR-34c/Myc和Myc/xCT。

研究意义：该模型揭示了p53蛋白变体在调控细胞命运中的不同贡献，并指出靶向这些环路可有效克服药物耐药并诱导癌细胞死亡，为癌症治疗提供了新策略。

图1. 铁死亡过程中ncRNA与p53的动态布尔模型。以箭头结尾的黑色实线表示正向调控相互作用，而以平头（T形）结尾的线条则表示负向调控。以平头结尾的黑色虚线标示了miR-34c的靶点。节点颜色代表其功能：信号传导蛋白为白色，CricNOTCH1为橙色矩形，lncRNA MALAT1为紫色矩形，miR-34c为黄色椭圆形。绿色矩形表示DNA损伤。模型输出包括增殖、耐药性、铁死亡和凋亡。

三、氧化应激在骨髓增生异常综合征发生与进展中的作用

Oxidative Stress and Its Role in the Emergence and Progression of Myelodysplastic Syndromes: Insights from Proteomic Analysis and Other Methodologies

氧化应激及其在骨髓增生异常综合征发生与进展中的作用：基于蛋白质组学分析及其他方法的见解

https://www.mdpi.com/2227-7382/13/2/21

骨髓增生异常综合征（MDS）是一组异质性恶性干细胞和髓系疾病，以无效造血、血细胞减少和髓系分化障碍为特征。MDS发病机制由细胞遗传学异常、促炎细胞因子过度产生和炎症信号通路紊乱共同驱动。

氧化应激与MDS：氧化应激是反应性氧化物（ROS）产生与抗氧化防御之间的失衡。线粒体是ROS的主要来源。铁过载通过Fenton反应诱导高氧化状态，非转铁蛋白结合血浆铁促进ROS产生并消耗抗氧化分子。

蛋白质组学在MDS中的应用：综述总结了多项研究的关键发现：RAEB-I患者血浆中LRG和视黄醇结合蛋白4显著改变；RA和RARS患者中α-2-HS-糖蛋白的翻译后修饰与骨髓生长相关；RAEB-II患者中LRG丰度极高，被提出为高风险MDS的新型生物标志物。羰基化蛋白分析显示RARS患者中羰基化蛋白远高于非患者，鉴定出27种特征性羰基化蛋白，多数参与氧化应激和炎症机制。铁螯合剂DFX可减少蛋白羰基化，降低p21表达，通过p53通路调控细胞周期。

研究意义：MDS的异质性导致多种蛋白特征，可用于评估预后。羰基化蛋白、LRG、视黄醇结合蛋白4、A2HSG均可作为MDS潜在标志物。但尚无联合研究PB血清和BM血浆氧化应激蛋白质组学特征的报道，未来需进一步验证这些生物标志物的临床意义。

图1. 活性氧与芬顿（Fenton）反应。

四、小结

三篇文章从不同角度展示了细胞死亡研究的蛋白质组学进展：

• 程序性细胞死亡综述：系统梳理了caspase依赖（凋亡、失巢凋亡、焦亡、parthanatos等）和caspase非依赖（铁死亡、paraptosis、entosis、ETosis等）的多条死亡途径，为理解细胞死亡的蛋白质组学机制提供了全景框架

• DNA损伤诱导铁死亡的布尔模型：揭示了p53蛋白变体、CricNOTCH1、MALAT1和miR-34c在铁死亡、凋亡和药物耐药中的调控网络，识别出三个关键正反馈环路

• 氧化应激与MDS：总结蛋白质组学在MDS研究中的应用，指出羰基化蛋白、LRG等可作为MDS的潜在生物标志物

三篇文章共同表明：细胞死亡方式的多样性由精密的蛋白质调控网络所决定，蛋白质组学正在揭示细胞死亡的复杂分子图景，为疾病诊断和治疗提供新的思路和靶点。

Proteomes 期刊介绍

主编：Jens R. Coorssen, Institute for Globally Distributed Open Research and Education (IGDORE), Canada; Matthew P. Padula, The University of Technology Sydney, Australia

期刊专注于蛋白质组分析的各个方面，特别关注蛋白质组在蛋白质形式（proteoforms）、功能性生物学单元以及标准氨基酸序列水平上的表征和定量。目前已被Scopus、ESCI (Web of Science)、PubMed等数据库收录。

2025 Impact Factor: 4.3

2025 CiteScore: 6.4

Time to First Decision: 27.9 Days

Acceptance to Publication: 5.5 Days