有氧糖酵解是癌症的标志性表现，但关键糖解酶双磷酸甘油酯突变酶（BPGM）在肝细胞癌（HCC）进展中的作用尚不明确。

2026年1月9日，中山大学石亮、青岛市市立医院Zhuang Likun共同通讯在Advanced Science（IF=14.1）在线发表题为“Hepatocyte BPGM Induces RET Lactylation and Macrophage Reprogramming to Promote Tumorigenesis in Hepatocellular Carcinoma”的研究论文。临床样本分析显示，BPGM表达在肝细胞癌组织中上调，且与预后不佳相关。肝细胞特异性Bpgm敲除显著减弱了小鼠DEN诱导的HCC发育。空间转录组学和单细胞RNA测序显示，肝细胞特异性Bpgm敲除减少了肿瘤相关巨噬细胞的单核细胞/巨噬细胞浸润，并降低了M2极化。

BPGM的过度表达促进了HCC细胞的增殖和迁移，并增强了细胞内乳酸的积累。液相色谱-串联质谱（LC-MS/MS）鉴定出RET原癌基因（RET）作为介导BPGM对HCC细胞影响的下游效应因子。BPGM通过促进P300介导的RET赖氨酸549（K549）位点的乳酸化修饰，竞争性地抑制其泛素化，从而阻止RET蛋白降解并增强其稳定性。肝癌细胞中的BPGM还通过乳酸分泌诱导巨噬细胞的组蛋白乳酸化修饰和M2极化。本研究揭示，肝细胞中的BPGM可通过增加恶性细胞中RET的乳酸化修饰来增强其表达，并促进巨噬细胞的M2极化，这两者共同促进了肝癌的进展。这些发现表明，BPGM有望成为肝癌治疗的潜在靶点。

肝细胞癌（HCC）是肝癌的主要组织学亚型，在治疗上面临重大挑战，全球癌症相关死亡率排名第六，全球癌症相关死亡率排名第三。HCC因其隐蔽的发病、快速进展和转移而高度恶性。因此，阐明HCC的分子发病机制并发现更特异的抗癌靶点是紧迫的。代谢重编程是癌症的关键特征，使肿瘤细胞能够获得代谢适应，以支持持续增殖。沃伯格效应是代谢重编程中最广为人知的特征，肿瘤细胞即使在常态氧条件下，也优先通过有氧糖解而非线粒体氧化磷酸化代谢葡萄糖。因此，有氧糖酵解会导致高葡萄糖消耗和乳酸积累。

最近研究发现，乳酸可通过在组蛋白的赖氨酸（K）残基上添加乳酸基团来修饰核组蛋白。这一过程被称为“乳酸衍生赖氨酸乳酰化（Kla）”，已被确定为一种新的代谢物诱导翻译后修饰（PTM）。组蛋白乳酰化调控肿瘤细胞和免疫细胞中的基因表达，从而调节肿瘤进展和免疫抑制。非组蛋白的乳酸化也被认为与调控关键的致癌过程有关。此外，肿瘤产生的大量乳酸会形成低营养、缺氧和低pH值的肿瘤微环境（TME）。这以多种方式影响免疫细胞，包括抑制T细胞和自然杀伤（NK）细胞的功能，并促进调控T细胞的招募以驱动免疫逃逸。研究表明，肿瘤来源的乳酸通过G蛋白偶联受体（GPR）和单羧酸转运蛋白（MCT）介导的“乳酸穿梭”，诱导巨噬细胞向M2表型极化，促进肿瘤中的免疫抑制微环境。因此，针对乳酸盐的治疗策略是治疗HCC的有前景的新方法。

双磷酸甘油酸突变酶（BPGM）是一种糖酵解相关酶，催化糖酵解中间体1,3-二磷酸甘油酸（1,3-BPG）转变为2,3-二磷酸甘油酸（2,3-BPG）。通过调控糖解中间体水平，BPGM介导丝氨酸生物合成通量，这是支持癌细胞快速增殖的大分子生物合成关键过程。值得注意的是，关于HCC致病机制的研究显示，在病毒性肝炎向HCC转变过程中，BPGM表达逐渐升高，其过度表达与不良临床结局显著相关。

图形摘要（摘自Advanced Science）

本研究旨在通过肝细胞特异性Bpgm敲除（Bpgm-CKO）小鼠、空间转录组学和单细胞RNA测序（scRNA-seq）全面探讨BPGM在HCC进展中的作用。研究还旨在阐明BPGM调节RET原癌基因（RET）表达的机制，从而促进HCC细胞的增殖和迁移能力。研究发现BPGM调节RET-K549的乳酰化和泛素化，从而改变RET蛋白的稳定性。研究进一步验证了BPGM在促进巨噬细胞M2极化中的重要作用。通过本研究为HCC发病机制提供了新的科学见解，并探索HCC患者的新型生物标志物。

原文链接：

https://doi.org/10.1002/advs.202518180

期刊介绍：

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