期刊名：Genes

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Genes期刊2024-2025高引文章荐读，为您提供最受欢迎的研究进展！

神经发育障碍（Neurodevelopmental Disorders, NDDs）是一类起病于发育早期、以认知、社交、行为及运动功能持续缺损为特征的复杂性疾病，全球约15%的儿童和青少年受其影响。常见的NDDs包括孤独症谱系障碍（ASD）、智力残疾（ID）、注意缺陷/多动障碍（ADHD）以及沟通与运动障碍等，其临床表现高度异质，且常伴随癫痫、睡眠障碍、胃肠道问题及多系统先天性畸形。NDDs的病因涉及遗传、表观遗传及环境因素的复杂交互作用。近年来，大规模基因组研究已鉴定出数百个高风险基因，其编码蛋白多富集于突触功能、染色质重塑与转录调控等共享分子通路，提示神经发育的正常进行高度依赖于基因表达时空网络的精准调控。

尽管染色体微阵列分析和全外显子组测序等技术显著提高了诊断检出率，但仍有大量患者无法获得明确分子诊断。主要挑战在于：罕见遗传变异的临床意义解读困难，基因型-表型关联呈现高度可变性（如不完全外显和可变表达性），以及传统的单基因模型难以解释多基因微效叠加效应。为此，系统生物学与单细胞组学技术的应用成为当前研究热点。通过构建蛋白质互作网络、分析单细胞转录组图谱及建立类脑器官模型，研究者能够从发育轨迹和细胞类型特异性视角，解析致病基因在特定时空窗口中的功能。此外，多中心数据平台（如脑基因登记库）的建立，整合了临床来源的基因型与表型数据，为拓展NDDs的表型谱、验证基因-疾病关联及推动精准治疗策略开发提供了重要资源。

1. Expansion of the Genotypic and Phenotypic Spectrum of ASH1L-Related Syndromic Neurodevelopmental Disorder

ASH1L相关综合征型神经发育障碍的基因型与表型谱扩展分析

https://www.mdpi.com/2073-4425/15/4/423

文章介绍：已有研究报道，携带致病性 ASH1L 基因变异的先证者呈现出广泛的临床表型，包括智力残疾、孤独症谱系障碍、注意缺陷多动障碍、癫痫发作、先天性畸形，以及其他骨骼、肌肉和睡眠方面的异常。本文中，我们回顾了既往文献中报道的携带致病性 ASH1L 基因变异的个体，并新增报告了三例携带新型 ASH1L 基因变异且具有既往未报道表型特征（包括混合型接受性语言障碍和步态异常）的先证者。这些来自“脑基因登记库”（一个可公开获取的、整合了临床来源的基因型与表型数据的知识库）的新数据，进一步拓展了该疾病的表型谱与基因型谱。

2. Variation of FMRP Expression in Peripheral Blood Mononuclear Cells from Individuals with Fragile X Syndrome

FMRP在脆性X综合征患者外周血单个核细胞中的表达变异分析

https://www.mdpi.com/2073-4425/15/3/356

文章介绍：脆性X综合征（FXS）是导致智力残疾和孤独症谱系障碍最常见的遗传性病因。该综合征通常是由于脆性X信使核糖核蛋白1（FMR1）基因5‘-非编码区三核苷酸（CGG）重复序列扩增至超过200个拷贝（全突变），导致该基因编码的蛋白表达显著降低或完全缺失所致。为更深入地阐明FMR1等位基因型、甲基化状态、mRNA表达水平及FMR1蛋白（FMRP）水平之间的复杂关系，本研究采用时间分辨荧光共振能量转移技术，对一个大样本队列中的FXS患者（n = 154）和对照个体（n = 139）的外周血单个核细胞中的FMRP进行了定量检测。在FXS患者中观察到了显著的片段大小嵌合体和甲基化嵌合体现象，且仅在存在此类嵌合体的情况下方可检测到FMRP表达。任何最小等位基因片段大小超过273个CGG重复的样本均未检测到显著水平的FMRP。此外，在FXS样本中观察到FMR1 mRNA水平与FMRP水平之间存在关联，且这种关联主要由FMRP水平最低的样本所驱动。本研究揭示了FMR1等位基因型与FMRP表达之间错综复杂的关系，并促使我们重新评估旨在重新激活大型全突变等位基因的FXS治疗方案，因为这些大型等位基因很可能无法产生足够水平的FMRP以改善认知功能。

3. A Genotype/Phenotype Study of KDM5B-Associated Disorders Suggests a Pathogenic Effect of Dominantly Inherited Missense Variants

KDM5B相关疾病的基因型-表型研究：显性遗传错义变体的致病效应提示

https://www.mdpi.com/2073-4425/15/8/1033

文章介绍：KDM5B基因中的双等位基因破坏性变异（无义变异、移码变异和剪接变异）已被证实为常染色体隐性遗传智力发育障碍65型的致病原因。相比之下，通常同样具有破坏性的显性变异，由于其部分在未受影响的对照个体或亲属中亦有检出，因此更难被明确与特定表型建立因果关系。本文中，我们描述了携带KDM5B基因可能致病性变异的个体，其中包括8名携带显性错义变异的个体。本回顾性病例系列研究共纳入21名携带KDM5B基因变异的个体。研究对患者开展精细化表型分析，并收集了这些个体及其家庭成员（家属）的临床信息和分子数据。我们根据变异类型以及既往文献报道，对表型特征进行了比较分析。最常见的临床特征包括发育迟缓、智力发育受损、行为问题、孤独症样行为、睡眠障碍、面部畸形以及过度生长。发育迟缓、孤独症谱系障碍行为及睡眠障碍在携带KDM5B基因显性破坏性变异的个体中更为常见；而携带显性错义变异的个体则更常表现为肾脏和皮肤异常。本研究拓展了我们对KDM5B相关神经发育障碍的认识，并提示了某些显性KDM5B错义变异的致病性。

4. Epigenetic Regulation and Neurodevelopmental Disorders: From MeCP2 to the TCF20/PHF14 Complex

表观遗传调控与神经发育障碍：从MeCP2到TCF20/PHF14复合物

https://www.mdpi.com/2073-4425/15/12/1653

文章介绍：全球约 15% 的儿童青少年受神经发育障碍困扰。这类疾病通常具有多基因遗传特征，伴有多种风险因素，且众多相关基因共同富集于共享的分子通路，包括染色质调控和转录控制。阐明NDD相关染色质调控因子及蛋白复合物如何协调这些调控通路，对于揭示NDD的发病机制以及制定靶向治疗策略至关重要。近期，哺乳动物脑中被鉴定出一种TCF20/PHF14染色质复合物，进一步扩展了与NDD相关的染色质重塑调控因子列表。该复合物包含MeCP2、RAI1、TCF20、PHF14及HMG20A等组分，在表观遗传调控与转录调控中发挥关键作用。本文系统梳理并总结了目前关于MeCP2相互作用TCF20/PHF14复合物不同组分的研究及临床报道。我们分析了与该复合物相关的NDD表型谱，探讨了各组分的分子功能及神经元功能，并讨论了靶向该复合物以缓解NDD症状的新兴治疗策略，这些策略对其他NDD也具有更广泛的适用性。编码MeCP2相互作用TCF20/PHF14复合物组分的基因突变已被证实与多种NDD相关，凸显了该复合物在大脑发育及NDD发病机制中的重要贡献。MeCP2相互作用的TCF20/PHF14复合物及其相关NDD可作为一个理想的模型系统，为深入理解表观遗传调控与NDD发病机制之间的相互作用提供新的视角。

5. Chemogenetic Inhibition of Prefrontal Cortex Ameliorates Autism-Like Social Deficits and Absence-Like Seizures in a Gene-Trap Ash1l Haploinsufficiency Mouse Model

化学遗传学抑制前额叶皮层改善基因捕获Ash1l单倍剂量不足小鼠模型中的自闭症样社交缺陷及失神样癫痫发作

https://www.mdpi.com/2073-4425/15/12/1619

文章介绍：ASH1L（absent, small, or homeotic-like 1）是一种组蛋白甲基转移酶，已被确认为孤独症谱系障碍（ASD）的高风险基因。我们前期的研究显示，雄性及雌性小鼠前额叶皮层中Ash1l出生后严重缺失可导致癫痫发作。然而，其引发自闭症样社交缺陷及癫痫发作的突触机制仍有待阐明。本研究旨在利用靶向基因捕获敲除策略构建的Ash1l单倍剂量不足小鼠模型，系统表征其行为缺陷，并揭示其潜在的突触机制。本研究采用一系列行为学实验评估小鼠的行为缺陷；运用电生理学及化学遗传学方法检测并调控Ash1l⁺/^GT小鼠前额叶皮层锥体神经元的兴奋性。Ash1l⁺/^GT小鼠表现为社交缺陷、自我梳理行为增加及认知功能损害。脑电图检测显示Ash1l⁺/^GT小鼠存在癫痫样放电，提示其存在失神样癫痫发作。当Ash1l⁺/^GT小鼠接受戊四唑（PTZ，一种竞争性GABAA受体拮抗剂）激发时，Ash1l单倍剂量不足增加了其惊厥性癫痫发作的易感性。全细胞膜片钳记录显示，Ash1l单倍剂量不足通过改变内在神经元特性、增强谷氨酸能突触传递以及减弱GABA能突触抑制，进而增加了前额叶皮层锥体神经元的兴奋性。化学遗传学抑制Ash1l⁺/^GT小鼠前额叶皮层的锥体神经元，可改善自闭症样社交缺陷并消除失神样癫痫发作。本研究表明，前额叶皮层神经元活动增强是Ash1l⁺/^GT小鼠自闭症样社交缺陷与失神样癫痫发作的重要成因。这一发现为ASH1L相关ASD及癫痫患者的治疗策略提供了新的理论依据。

6. Systematic Review: Fragile X Syndrome Across the Lifespan with a Focus on Genetics, Neurodevelopmental, Behavioral and Psychiatric Associations

系统综述：脆性X综合征全生命周期的遗传学、神经发育、行为及精神关联

https://www.mdpi.com/2073-4425/16/2/149

文章介绍：脆性X综合征（FXS）是导致智力发育障碍和孤独症谱系障碍（ASD）常见的遗传性病因之一，其发病率仅次于唐氏综合征，并与一系列广泛的神经发育、行为及精神挑战密切相关。FXS可在具有典型畸形特征、发育迟滞及行为障碍的婴儿或幼儿中得以识别。FXS的诊断依赖于对FMR1基因的分子遗传学检测，该基因编码脆性X信使RNA结合蛋白（FMRP），后者参与调控多种mRNAs的翻译，而这些mRNAs在神经元发育和突触可塑性中发挥关键作用。阐明FXS的遗传病因、病理生理学机制及自然病史，对于识别其常见共病、制定有效的治疗干预策略以及改善患者远期预后至关重要。本系统综述采用全面的文献检索策略，使用PubMed、Web of Science和Scopus等多个电子数据库，检索词涵盖脆性X综合征、生命周期、遗传学、神经发育、行为及精神疾病等相关关键词。本研究发现FXS与特定神经发育障碍及精神障碍的患病风险增加相关。FXS相关的症状及挑战受多种因素影响而存在个体差异，这些因素包括遗传差异、年龄、性别、共病状况、各种环境影响、社会支持的可及性以及治疗干预的机会。了解这些关联有助于指导照护者和临床医生识别潜在可治疗的共病，从而改善受累患者及其家庭的生活质量。本文旨在探讨和阐述FXS的遗传学基础，识别其在整个生命周期中相关的发育、行为及精神共病，并系统回顾其临床特征、治疗干预措施（包括在研治疗方法）以及当前的研究进展。

7. SYNGAP1 Syndrome and the Brain Gene Registry

SYNGAP1综合征与脑基因登记库

https://www.mdpi.com/2073-4425/16/4/405

文章介绍：人类大脑依赖于由关键基因（如SYNGAP1）调控的复杂突触通讯。SYNGAP1基因编码GTPase激活蛋白（SYNGAP），后者是突触可塑性和神经元兴奋性的关键调控因子。SYNGAP1基因功能受损可导致以智力残疾、癫痫和行为异常为特征的神经发育障碍。这些变异通过破坏Ras信号传导，改变AMPA受体转运及突触可塑性，进而导致认知和运动功能障碍。尽管该领域已取得一定进展，但在明确基因型-表型关联以及将SYNGAP1相关障碍与其他神经发育障碍进行鉴别诊断方面仍面临挑战，这可能是导致该病漏诊和误诊的原因之一。脑基因登记库是一个多中心合作建立的数据平台，整合了来自多个研究中心的基因组数据和表型数据。该数据库支持大规模数据分析，有助于提高诊断准确性、推动早期干预以及制定靶向治疗策略。脑基因登记库增进了我们对罕见遗传病的理解，并在推动SYNGAP1相关障碍的研究方面发挥着关键作用。尽管目前尚无美国食品药品监督管理局批准的针对SYNGAP1相关障碍的治疗方法，但多项治疗策略正处于研究阶段，包括牛磺酸补充、生酮饮食以及反义寡核苷酸疗法等旨在恢复SYNGAP1表达的分子策略。行为干预和康复治疗仍然是管理发育和认知症状的主要手段。通过脑基因登记库等平台推动相关研究，对于完善基因型-表型关联分析以及开发精准医学策略至关重要。全面深入地理解SYNGAP1相关障碍将有助于改善临床结局和患者照护水平，凸显了在神经发育遗传学领域持续开展跨学科合作的必要性。

8. 16q24.3 Microdeletions Disrupting Upstream Non-Coding Region of ANKRD11 Cause KBG Syndrome

破坏ANKRD11上游非编码区的16q24.3微缺失导致KBG综合征

https://www.mdpi.com/2073-4425/16/2/136

文章介绍：KBG综合征是一种多系统发育障碍，其特征包括上颌恒切齿巨大、特殊面容、身材矮小、发育迟缓、不同程度的智力残疾以及行为问题。包含ANKRD11基因部分或全部序列的杂合性染色体缺失以及功能丧失突变，均可导致该基因单倍剂量不足，从而引起KBG综合征。这表明ANKRD11基因转录本或蛋白的精确表达水平对于人类发育至关重要。本文报道了三例具有KBG综合征临床特征的患者。这些患者携带的微缺失仅涉及ANKRD11基因的非编码外显子1及其上游区域。我们的分子分析显示，该缺失导致ANKRD11转录本水平降低，并引起整体转录组谱的改变，这与KBG综合征患者中观察到的变化相似。我们得出结论：涉及ANKRD11基因非编码外显子1的微缺失可导致KBG综合征。本研究表明，转录组分析在辅助解读ANKRD11基因非编码区的新型拷贝数变异方面具有重要应用价值。

9. Customized Chromosomal Microarrays for Neurodevelopmental Disorders

针对神经发育障碍的定制化染色体微阵列分析

https://www.mdpi.com/2073-4425/16/8/868

文章介绍：包括孤独症谱系障碍（ASD）在内的神经发育障碍（NDDs）具有复杂的遗传学基础，且通常与拷贝数变异（CNVs）等结构基因组变异密切相关。当前的诊断策略在解读此类变异的临床意义方面仍面临诸多挑战。我们开发了一款针对神经发育相关基因的定制化染色体微阵列（CMA），覆盖了6026个与神经发育相关的基因，旨在提高诊断检出率并优化候选基因的优先排序。利用该定制化平台，我们对39例不明原因发育迟缓、智力残疾和/或ASD患者进行了分析。在下游数据解读中，我们采用了系统生物学方法，包括蛋白质-蛋白质相互作用网络分析、中心性度量以及组织特异性功能模块分析。在31%（9/29）的病例中鉴定出致病性或可能致病性CNVs。网络分析揭示了具有关键拓扑学特性的候选基因，包括核心“枢纽”基因（如NPEPPS、PSMG1、DOCK8）和调控性“瓶颈”基因（如SLC15A4、GLT1D1、TMEM132C）。组织和细胞类型特异性网络模型显示，这些基因广泛参与产前和产后的发育模块，其中胶质细胞和星形胶质细胞网络呈现显著富集。多个具有高致病潜能的新型CNV区域被鉴定出来，并在个体患者病例中显示出与神经发育表型的关联。定制化CMA能够提高对临床相关CNVs的检测效能，并基于生物网络整合为新型候选基因的优先排序提供了分析框架。该方法不仅提高了NDDs的诊断准确性，还识别出未来功能学研究及转化研究的新靶点，同时强调了胶质细胞参与和免疫相关通路在神经发育病理中的重要性。

10. Analysis of the DYNC1H1 Gene Polymorphic Variants’ Association with ASD Occurrence and Clinical Phenotype of Affected Children

DYNC1H1基因多态性变异与ASD发病风险及患儿临床表型的关联分析

https://www.mdpi.com/2073-4425/16/5/510

文章介绍：分析 DYNC1H1 基因的三个多态性位点（rs3818188、rs941793、rs2403015）与孤独症谱系障碍（ASD）发病风险及患儿临床表型之间的潜在关联。本项以家庭为基础的研究共纳入206例确诊为ASD的患儿及其364名生物学父母。采用传递不平衡检验分析 DYNC1H1 基因三个多态性位点与ASD发病风险之间的潜在关联。此外，采用χ²检验分析所研究的多态性位点与患儿临床表型之间的关联。在整体患者组中，所研究的多态性位点均未显示与ASD存在关联。然而，在女性患儿亚组中观察到rs3818188多态性变异与ASD之间存在关联，其中G等位基因的传递频率是A等位基因的2.5倍以上。此外，在单因素分析中，所检测的变异与神经运动发育、沟通及社交能力等方面的多个临床特征存在关联。但在多重比较校正后，仅rs2403015多态性与婴儿期一过性肌张力增高之间的关联仍具有统计学显著性。本研究表明，rs3818188多态性与女性患儿亚组的ASD存在关联。此外，rs2403015多态性被发现与婴儿期一过性肌张力增高相关。

Genes期刊介绍

主编：Selvarangan Ponnazhagan, The University of Alabama at Birmingham, USA

期刊主题涵盖了与DNA、RNA、染色体、基因、遗传学和多组学相关的所有内容。下设18个专题，从人类、动物、植物、微生物、分子遗传、种群进化和高新技术等多个角度全方位审视遗传学和基因组学的前沿研究。