研究背景：

铁死亡（Ferroptosis）是一种由铁依赖性脂质过氧化驱动的细胞程序性死亡形式，在肿瘤治疗、器官损伤及衰老等多种病理过程中具有重要作用。活性氧（ROS）长期被视为铁死亡的核心促进因素，然而其剂量依赖的信号属性是否会引导铁死亡走向不同命运结局仍不清晰。在此背景下，铁死亡抑制剂的评价体系通常侧重其还原能力，而其潜在的氧化特性及由此触发的适应性抗氧化响应往往被忽略。

文章概述：

暨南大学黄俊祺、浙江大学爱丁堡大学联合学院Chew Ting Gang、湛江中心人民医院庞丽娟及郭允苗团队在 Advanced Science 期刊发表联合研究，阐明了ERM（Ezrin-Radixin-Moesin）蛋白家族在调控铁死亡敏感性中的关键机制。研究指出，ERM蛋白作为连接肌动蛋白（Actin）骨架与ROS信号的枢纽，其功能状态直接影响细胞命运。实验数据显示，利用小分子抑制剂NSC305787或NSC668394阻断ERM的磷酸化，会破坏其对F-actin的稳态调控，进而诱发细胞内ROS产生短暂且幅度有限的升高。这种“可控的”氧化应激足以氧化KEAP1蛋白，解除其对NRF2的抑制作用，促使NRF2核转位并激活HMOX1等抗氧化基因的表达，最终帮助细胞重建氧化还原平衡。在顺铂诱导的急性肾损伤模型及新生小鼠脑切片实验中，ERM抑制剂亦展现出显著的组织保护作用。该研究不仅揭示了“低剂量ROS预适应”通过NRF2-HMOX1通路拮抗铁死亡的潜力，也证实了靶向 ERM-肌动蛋白轴是干预铁死亡相关疾病的一条新路径。

研究模式图

研究内容：

1、ERM抑制剂延缓铁死亡：NSC305787和NSC668394这两种小分子抑制剂能有效降低ERM蛋白的磷酸化水平。使用这些抑制剂处理细胞或通过基因手段敲低单个ERM蛋白，均能减少由铁死亡诱导剂Erastin引起的脂质过氧化并阻止细胞铁死亡。

图1

2、ERM磷酸化调控铁死亡：利用磷酸化缺陷型 (T567A) 和磷酸化模拟型 (T567D) Ezrin突变体，研究表明C端肌动蛋白结合域的磷酸化对于ERM的促铁死亡功能至关重要。此外，抑制负责磷酸化ERM的上游激酶LOK或SLK也能产生抗铁死亡的效果。

图2

3、ERM-Actin轴调控铁死亡：成像和生存分析显示，ERM抑制导致F-肌动蛋白部分解聚，而使用Jasplakinolide稳定 F-肌动蛋白则会消除ERM抑制剂的铁死亡保护作用。相反，使用肌动蛋白解聚剂（如Latrunculin A和Cytochalasin D）处理细胞可模拟ERM抑制提供的铁死亡保护作用。证明肌动蛋白细胞骨架的重塑是ERM介导的铁死亡调节中的关键下游效应机制。

图3

4、ERM-Actin通过ROS调控铁死亡：ERM抑制触发了细胞内ROS（特别是 NADPH 氧化酶产生的超氧阴离子）的快速且短暂的激增。这种ROS升高被证实是依赖于肌动蛋白的，因为稳定F-肌动蛋白可阻止ROS增高，而解聚F-肌动蛋白则会诱导ROS激增。

图4

5、ERM通过ROS诱导的NRF2核转位调控铁死亡：由ERM抑制引起的ROS升高触发了KEAP1的降解，导致转录因子NRF2的稳定和入核。激活KEAP1-NRF2通路对于细胞存活至关重要，因为使用Brusatol抑制NRF2会逆转ERM抑制剂赋予的铁死亡抗性。

图5

6、ERM通过NRF2-HMOX1信号通路调控铁死亡：RNA测序和qPCR分析确定 HMOX1 是ERM抑制后由NRF2通路上调的主要抗氧化基因。实验显示这种上调依赖于ROS和NRF2，且HMOX1的活性至关重要，因为血红素类似物抑制剂ZnPP可逆转ERM抑制的铁死亡保护作用。这确定了HMOX1是ERM抑制条件下提供铁死亡抗性的关键效应蛋白。

图6

7、ERM作为离体和体内模型的治疗靶点：利用离体脑片氧糖剥夺/再灌注（OGD/R）模型和体内顺铂诱导的急性肾损伤（AKI）模型验证了ERM抑制的治疗潜力。ERM抑制剂NSC305787治疗显著减轻了组织损伤。免疫染色证实，这种保护作用伴随着受损组织中NRF2和HMOX1的维持或上调。

图7

8、多种氧化剂也通过NRF2-HMOX1调控铁死亡：促氧化化合物（包括DMNQ 和H₂O₂），在适度的非致死浓度下使用时，会抑制铁死亡。这些化合物显示出与 ERM抑制剂类似的NRF2-HMOX1通路激活作用，产生“毒物兴奋效应” （Hormetic effect）。阻断NRF2或HMOX1会消除这种保护作用，表明适度的ROS升高会诱导一种针对铁死亡的广泛适应性机制。

图8

暨南大学生命科学技术学院黄俊祺副研究员、浙江大学爱丁堡大学联合学院Chew Ting Gang副教授、湛江中心人民医院庞丽娟教授及郭允苗副研究员为共同通讯作者。中山大学附属第三医院何容涵副主任医师为本研究提供了关键指导。硕士研究生乔梦浩、周丽群为文章共同第一作者。硕士研究生周敏华、方宇对项目作出了突出贡献。该项目研究获得国家自然科学基金（32270770、31701174）、外国优秀青年学者研究基金（32350610247）、广东省“珠江人才计划”引进创新创业团队项目（2017ZT07S347）、广东省基础与应用基础研究基金（2025A1515012616）、广州市科技计划项目（202102020509）等资助，谨此感谢。

论文信息：

ERM Inhibition Confers Ferroptosis Resistance through ROS-Induced NRF2 Signaling

Menghao Qiao, Liqun Zhou, Minhua Zhou, Yu Fang, Haiying Mai, Lingbo Cao, Kun Xu, Yuan Sang, Minyi Chen, Jiewei Huang, Peiyi Huang, Zhipeng Yan, Chao Wang, Zhangshuai Dai, Dichun Huang, Ronghan He, Lijuan Pang*, Yunmiao Guo*, Ting Gang Chew*, Junqi Huang*

Advanced Science

DOI:10.1002/advs.202513310

原文链接：

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202513310

期刊介绍：

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Advanced Science 2025年影响因子为14.1，五年平均影响因子为15.6，期刊引文指标1.74，CiteScore 为 18.1。在 2025年中国科学院院文献情报中心期刊分区表中，Advanced Science 入选综合类期刊一区TOP。