论文标题：The Evolution, Current Landscape, and Future Prospects of Oncolytic Virotherapy in Melanoma: Talimogene Laherparepvec and Beyond

原文链接：https://www.mdpi.com/2073-4409/14/20/1620

期刊名：Cells

期刊主页：https://www.mdpi.com/journal/cells

黑色素瘤是恶性程度极高的皮肤肿瘤，晚期患者治疗选择有限、预后不佳。近年来，溶瘤病毒疗法（Oncolytic Virotherapy） 凭借 “精准裂解肿瘤细胞 + 激活全身抗肿瘤免疫” 的双重机制，成为突破治疗瓶颈的重要方向。2015年10月27日，Talimogene laherparepvec（T-VEC）获美国食品药品监督管理局（FDA）的批准，用于黑色素瘤的治疗。T-VEC是一种经过基因改造的1型单纯疱疹病毒（HSV-1），它不仅能够选择性地裂解肿瘤细胞，还能表达人粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF），激活全身性的抗肿瘤免疫反应。来自美国爱荷华大学医学院及Holden综合癌症中心的Smestad博士及其团队在Cells期刊发表了综述，系统梳理了黑色素瘤溶瘤病毒的研发历程、关键临床进展、现存挑战与未来方向，为该领域临床转化与新药开发提供了清晰框架。

图1 T-VEC 作用机制示意图

研究过程与结果

从“野生病毒”到精密改造:溶瘤病毒的演变

溶瘤病毒治疗源于对病毒-肿瘤相互作用的长期观察。20世纪90年代基因工程技术的成熟使定向改造病毒成为可能：1型单纯疱疹病毒（HSV-1）因基因组大（约155 kbp）、易于操作且天然具溶细胞特性，成为应用最广泛的病毒骨架，通过删除特定病毒基因、插入转基因，实现肿瘤选择性裂解并激活抗肿瘤免疫。

图2 HSV-1基因组开放阅读框(ORF)功能注释,灰色与红色框分别表示既往变体病毒及T-VEC中删除的基因

明星药物T-VEC:设计与作用机制

T-VEC由Liu等人于2003年首次报道,是基于HSV-1改造的代表作。它的三大关键设计是:删除两个拷贝的RL1(编码ICP34.5),将病毒复制限制在干扰素反应缺陷的肿瘤细胞内;删除US12(编码ICP47),恢复MHC I类分子的抗原呈递能力;以及插入人源粒细胞-单核细胞集落刺激因子(GM-CSF)基因,以招募树突状细胞、增强全身抗肿瘤免疫。研究证实,T-VEC能选择性裂解黑色素瘤细胞而几乎不伤及正常细胞,并在动物模型中诱导“远隔效应”(abscopal effect)——即未被注射的远处病灶也随之缩小。

下一代溶瘤病毒：机制演进

下一代溶瘤病毒:RP1在T-VEC基础上额外上调US11以增强肿瘤内复制,并表达GALV-GP R-融合糖蛋白增强直接杀伤;RP2进一步表达抗CTLA-4抗体样分子实现“瘤内局部免疫阻断”。

研究总结

溶瘤病毒疗法已从经验性观察发展为精密工程化的HSV衍生构建体，能够选择性裂解肿瘤并激活免疫。但其临床影响仍受限于总体缓解率不高、对内脏病灶活性有限，且T-VEC总生存获益尚未证实；RP1虽在IGNYTE试验中显示持久疗效，FDA仍以缺乏随机确证数据为由暂缓批准。

文章还提出了若干关键问题：T-VEC最佳剂量如何定义、优先注射原发还是转移灶更有效、能否找到可靠的疗效预测生物标志物，以及如何应对溶瘤病毒起效较慢（中位起效约4个月）的特点。

总体而言,要让溶瘤病毒从“小众的瘤内工具”成长为广泛适用的黑色素瘤治疗手段,仍需跨越多重相互关联的转化障碍——其中最核心的是确立稳健的溶瘤病毒与免疫检查点抑制剂协同方案。短期内,临床医生可将溶瘤病毒视为对“具有可注射病灶”或“ICI治疗失败后选择有限”的患者尤具价值的手段;长远来看,载体设计、给药范式、协同联合方案及生物标志物驱动的患者筛选的持续优化,有望进一步拓展溶瘤病毒在黑色素瘤诊疗中的应用空间。

图3 T-VEC给药体积上限与按肿瘤直径计算的肿瘤体积对比(肿瘤体积近似随直径三次方增长)

期刊介绍：

主编：

Prof. Dr. Cord Brakebusch, The University of Copenhagen, Denmark

Dr. Alexander E. Kalyuzhny University of Minnesota, USA

Cells涵盖了与细胞生物学和生理学、分子生物学和生物物理学相关的所有主题。期刊已被Scopus, SCIE (Web of Science), PubMed, MEDLINE, PMC, CAPlus / SciFinder, 等数据库收录。

2025 Impact Factor: 6.0

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