论文标题：Understanding the development of bacterial colony: Physiology, new technology, and modeling

期刊：Quantitative Biology

作者：Jingwen Zhu, Pan Chu, Xiongfei Fu

发表时间：13 May 2025

DOI：10.1002/qub2.95

微信链接：点击此处阅读微信文章

细菌菌落并非简单的“细胞堆积”，而是具有空间结构、功能分化和复杂群体行为的动态多细胞系统。传统生物学观点往往将细菌视为游离的单细胞生物，忽略了菌落实际上是一个具备高度组织结构和空间异质性的复杂生态系统。从单个细胞到宏观菌落的形成过程中，营养梯度、代谢互作、基因调控网络以及物理力学效应相互耦合，驱动菌落呈现出高度有序且动态演化的特征。突破这一认知局限，对于精准调控微生物群落、应对医疗健康和工农业生产中的微生物相关挑战具有重要意义。

近期，深圳先进技术研究院合成生物学研究所的傅雄飞团队在Quantitative Biology期刊上发表了题为“Understanding the development of bacterial colony: Physiology, new technology, and modeling”的综述文章 。文章系统梳理了细菌菌落发育的多维特征，从生理机制、定量测量技术和数学建模三个核心维度，构建了从分子细胞水平到群体结构演化的综合研究框架，并对该领域未来的发展方向提出了前瞻性展望。

全文概要

本综述将细菌菌落视为一种具有复杂空间结构与功能分化的“多细胞”生态系统，系统梳理了菌落从单细胞增殖到宏观群体形成过程中涉及的生理机制、定量观测技术与数学建模方法。文章强调，菌落行为是由细胞生长、代谢互作、环境梯度和调控网络相互耦合所形成的多尺度动态过程。

菌落发育中的生理机制

传统观念将细菌视为游离的单细胞，但菌落实际上展现出了类似多细胞生物的复杂协作与分化特性（图1）。在菌落内部，细胞代谢和空间变化会自发形成营养和氧气等微环境梯度。这些梯度与细胞内的全局调控网络（如 c-di-GMP、ppGpp 和特定σ因子）深度耦合，促使细胞分化为具有不同基因表达谱和生理状态的亚群。此外，细菌不仅通过群体感应中的化学信号进行交流，某些细菌（如枯草芽孢杆菌）还能通过钾离子通道传递长距离电信号，从而在群体层面协调竞争性的代谢需求 。这种高度的空间组织进一步催生了复杂的代谢交叉喂养（Cross-feeding）现象，例如大肠杆菌菌落缺氧底部产生并分泌的代谢物（如丙氨酸）可向上扩散，被富氧顶部的细胞作为碳源利用，从而巧妙地平衡了群体的资源消耗与整体生存繁衍。

图1. 大肠杆菌菌落生物膜形成中全局调控机制的示意图

定量测量技术的革新

为了揭示菌落的 3D 复杂架构和分子层面的单细胞异质性（图2），研究人员开发并整合了一系列前沿的定量测量与成像技术。在高级显微成像方面，共聚焦激光扫描显微镜（CLSM）奠定了 3D 生物膜成像的基础，而转盘共聚焦与双光子显微镜则分别在捕捉快速动态过程（低光损伤）和提升组织穿透深度方面展现出显著优势，光片荧光显微镜（LSFM）更是以极低的光毒性实现了极高的 3D 空间分辨率。在突破空间基因表达分析瓶颈方面，涌现了革命性的时空分析工作流，例如能够对数十万单细胞进行并行原位杂交的 par-seqFISH 技术，以及巧妙结合生长编码与流式细胞术进行空间转录组测序的RAINBOW-Seq 方法 。结合 BiofilmQ 等先进的图像处理软件，研究人员得以将海量的单细胞分割数据整合，实现了对微生物群落架构的全局精确定量与可视化呈现 。

图 2. 细菌菌落社会中相互作用与群体异质性

细菌菌落的数学建模

鉴于菌落发育本质上是由细胞生长、代谢网络和物理机械力等多重非线性动态过程驱动的，数学模型已成为解析其底层机制不可或缺的工具。在宏观尺度上，连续体模型（如反应扩散方程）将细胞密度抽象为连续场，并结合流体或粘弹性力学来模拟菌落的扩张与营养物质的扩散。为了探究微观尺度的作用机制，基于个体或代理人模型（IBMs/ABMs）将每个细胞视为离散的力学实体，能够极其精确地引入细胞体积增长、非同步分裂以及细胞间的表面张力和摩擦力等机械相互作用，成为研究菌株空间竞争和模式形成的利器，尽管其面临着极高的计算成本挑战 。作为折中方案，元胞自动机（CA）通过设定简单的格点规则来模拟细胞群体的分化与迁移，大幅提升了计算效率，但其抽象的规则有时会受到网格结构的干扰而产生各向异性的模拟偏差 。

未来展望与挑战

尽管当前研究取得了长足进步，该领域仍面临若干挑战。首先，研究需从二维扩展模式向真正的三维动态监测迈进，目前仍缺乏精确量化高度方向上细胞时空异质性的有效手段。其次，细菌群落内部代谢互作的自组织规律及其如何决定宏观形态的具体机制，目前尚不明确。最后，现有研究多局限于条件恒定的实验室环境，未来需致力于填补理想受控环境与自然界中营养波动、物理障碍并存的实际环境之间的认知鸿沟。

总结

总体而言，该综述提出应将细菌菌落视为一个由细胞、环境和调控网络相互耦合形成的复杂系统。通过整合先进实验技术与多尺度理论模型，有望进一步实现对微生物群体行为的定量理解与预测，并为微生物生态、感染控制及合成生物学应用提供新的研究框架。

QB期刊介绍

Quantitative Biology （QB）期刊是由清华大学、北京大学、高教出版社联合创办的全英文学术期刊。QB主要刊登生物信息学、计算生物学、系统生物学、理论生物学和合成生物学的最新研究成果和前沿进展，并为生命科学与计算机、数学、物理等交叉研究领域打造一个学术水平高、可读性强、具有全球影响力的交叉学科期刊品牌。

《前沿》系列英文学术期刊

由教育部主管、高等教育出版社主办的《前沿》（Frontiers）系列英文学术期刊，于2006年正式创刊，以网络版和印刷版向全球发行。系列期刊包括基础科学、生命科学、工程技术和人文社会科学四个主题，是我国覆盖学科最广泛的英文学术期刊群，其中12种被SCI收录，其他也被A&HCI、Ei、MEDLINE或相应学科国际权威检索系统收录，具有一定的国际学术影响力。系列期刊采用在线优先出版方式，保证文章以最快速度发表。

中国学术前沿期刊网

http://journal.hep.com.cn