论文标题：Carboxyl Ester Lipase Protects Against Metabolic Dysfunction-Associated Steatohepatitis by Binding to Fatty Acid Synthase

期刊：Engineering

DOI：https://doi.org/10.1016/j.eng.2024.04.018

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由香港中文大学、厦门大学中山医院、上海交通大学医学院、广州市第一人民医院等机构联合完成的一项研究，以“Carboxyl Ester Lipase Protects Against Metabolic Dysfunction-Associated Steatohepatitis by Binding to Fatty Acid Synthase”（羧基酯脂肪酶结合脂肪酸合成酶治疗代谢功能障碍相关脂肪性肝炎）为题在Engineering发表，宋阳为第一作者，许鸿志、于君、张翔为共同通讯作者。该研究揭示了羧基酯脂肪酶（CEL）通过直接结合脂肪酸合成酶（FASN），调控脂质代谢通路，从而抑制代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）的分子机制，并证实通过基因手段实现肝脏特异性 CEL 过表达，有望成为治疗 MASH 的新型靶向策略。

图1 肝细胞特异性Cel敲除促进CD-HFD诱导小鼠MASH发展。

图2 肝细胞特异性Cel敲除促进MCD诱导的小鼠MASH发展。

CEL是一种重要的脂质代谢相关酶，其编码基因（Cel）在肥胖小鼠模型中变异频率较高。文章旨在阐明CEL在代谢功能障碍相关脂肪性肝炎中的作用、分子机制以及治疗潜力。研究人员采用胆碱缺乏高脂饮食（CD-HFD）喂养16周，或甲硫氨酸和胆碱缺乏饮食（MCD）喂养3周，诱导肝细胞特异性基因敲除（Cel^ΔHEP）小鼠和野生型（WT）同窝小鼠发生MASH，并通过液相色谱-质谱联用技术和共免疫沉淀法确定CEL的下游靶点。利用CEL相关腺病毒8型（AAV8）对CD-HFD/MCD饮食诱导的WT小鼠进行尾静脉注射，以诱导CEL在肝脏中特异性过表达。研究人员观察到，在CD-HFD或MCD诱导的MASH小鼠中，CEL蛋白水平明显降低。与WT同窝小鼠相比，喂以CD-HFD或MCD的Cel^ΔHEP小鼠表现出明显的肝脏脂肪变性、炎症、脂质过氧化和肝损伤，同时伴随肝脏核因子活化B细胞κ轻链增强子（NF-κB）激活增强。与此一致，敲除小鼠原代肝细胞和AML12肝细胞系中的Cel加重了脂质积累和炎症，而CEL的过表达则产生了相反的效果。从机制上看，CEL直接结合脂肪酸合成酶，导致FASN的SUMO化修饰减少，从而通过蛋白酶体途径促进FASN的降解。此外，在动物水平和体外细胞实验中，抑制FASN可以改善因敲除Cel而诱导的肝细胞脂质积累和炎症。使用AAV8-Cel进行肝细胞特异性CEL过表达，可以显著减轻CD-HFD或MCD诱导的小鼠MASH。CEL通过直接与FASN相互作用并抑制其表达以减少新生脂肪生成，从而抑制MASH。CEL过表达可能在治疗MASH中具有潜在的临床价值。

图3 CEL在体外调节肝细胞脂肪变和炎症。

图4 CEL直接靶向结合FASN治疗小鼠MASH。

图5 CEL过表达治疗MCD诱导的MASH。

论文信息：

Yang Song, Wei Zhong, Harry Cheuk-Hay Lau, Yating Zhang, Huayu Guan, Mingxu Xie, Suki Ha, Diwen Shou, Yongjian Zhou, Hongzhi Xu, Jun Yu, Xiang Zhang. Carboxyl Ester Lipase Protects Against Metabolic Dysfunction-Associated Steatohepatitis by Binding to Fatty Acid Synthase. Engineering, 2024, 41(10): 214-227

开放获取：

https://doi.org/10.1016/j.eng.2024.04.018