论文标题：Benchtop ¹⁹F Nuclear Magnetic Resonance (NMR) Spectroscopy-Optimized Knorr Pyrazole Synthesis of Celecoxib and Mavacoxib, 3-(Trifluoromethyl) Pyrazolyl Benzenesulfonamides, Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs (NSAIDs)

论文链接：https://www.mdpi.com/2813-446X/2/4/14

期刊名：Spectroscopy Journal

期刊主页：https://www.mdpi.com/journal/spectroscj

研究背景

含氟有机化合物因其增强的代谢稳定性和优异的治疗效能，在药物化学中占据重要地位。在众多氟化药物中，三氟甲基化吡唑类药物展现出显著的药理活性，其中塞来昔布（Celebrex）和马伐昔布（Trocoxil）便是具有代表性的非甾体抗炎药（NSAIDs）。合成这类三氟甲基吡唑最常用、最直接的方法是诺尔（Knorr）环缩合反应，即三氟甲基化的1,3-二羰基化合物与芳基肼的环化缩合。虽然路易斯酸和布朗斯特酸催化剂被广泛用于加速此类杂环合成，但溶剂对反应效率和产率的影响也至关重要，尤其是在塞来昔布的工业化生产中已被证实。本文旨在深入探究溶剂和催化剂在合成塞来昔布与马伐昔布的过程中，对三氟甲基吡唑形成速率和效率的具体影响机制。

研究内容

本研究的核心是使用台式19F核磁共振（NMR）光谱作为一个高通量反应筛选平台，以探究在合成塞来昔布和马伐昔布这两种三氟甲基化吡唑的过程中，不同溶剂和催化剂的作用。研究团队系统性地筛选了一系列质子性和非质子性溶剂，以及包括盐酸、对甲苯磺酸、乙酸等布朗斯特酸和包括LaCl₃、Yb(OTf)₃、Sc(OTf)₃、In(OTf)₃、Er(OTf)₃、Cu(OTf)₂在内的路易斯酸催化剂。通过实时、定量的19F NMR监测，研究者发现，无论是否存在酸碱催化剂，N,N-二甲基甲酰胺（DMF）中的吡唑生成初始速率都是最快的，而乙醇中的转化速率最慢。这表明，在诺尔吡唑合成中，反应溶剂对反应动力学的影响比催化剂更为关键。

图1.核心反应示意图

研究进一步揭示了反应动力学与1,3-二羰基底物酮式-烯醇式互变异构平衡（Keq）之间的复杂关系。在质子性溶剂（如甲醇、乙醇）中，吡唑的生成速率与溶液中更具反应活性的酮式互变异构体的相对浓度（Keq）呈正相关。然而，在非质子性极性溶剂（如DMF、DMSO）中，这种正相关性并不一致，这表明反应速率并非仅由Keq决定。研究者认为，溶剂通过作为氢键受体稳定反应中间体的能力，是非质子溶剂中影响反应速率不一致的原因。最终转化率方面，甲醇条件在无催化剂或特定催化剂（如Cu(OTf)₂）存在下，获得了塞来昔布（96%）和马伐昔布（>99%）的最高产率。此外，研究还观察到，仅在甲醇溶剂中会生成不期望的1,3-芳基区域异构副产物，这归因于甲醇与1,3-二羰基底物加成形成二甲基缩醛，从而改变了反应位点的选择性。

研究总结

综上所述，本研究通过台式19F NMR光谱技术清晰地证明，在合成塞来昔布和马伐昔布的诺尔吡唑环缩合反应中，反应动力学受溶剂的影响远大于路易斯酸或布朗斯特酸催化剂的存在。在筛选的质子性溶剂中，吡唑的生成速率与溶液中1,3-二羰基底物酮式互变异构体的相对浓度直接相关。非质子性溶剂DMF和NMP有利于产物的快速初始形成，而质子性溶剂甲醇则能实现更高的最终转化率。同时，酸碱催化剂对反应的初始速率和总产物的影响微乎其微甚至没有一致性的促进作用。本研究最终展示了台式19F NMR作为一种分析筛选平台的强大实用性，它能够在无需昂贵氘代溶剂的情况下，为互变异构和环缩合动力学提供快速、定量的机理洞察，从而实现对含氟杂环化合物合成条件的优化。该工作流程不仅适用于塞来昔布和马伐昔布的制备，也可广泛应用于其他含有关键氟化结构单元的杂环合成。

Chyu, A.; Xi, S.; Kim, J.; Liu, G.; Chan, I.; Hong, S.; Ke, A.; Lavery, T.; Marimuthu, A.; Akula, A.; et al. Benchtop ¹⁹F Nuclear Magnetic Resonance (NMR) Spectroscopy-Optimized Knorr Pyrazole Synthesis of Celecoxib and Mavacoxib, 3-(Trifluoromethyl) Pyrazolyl Benzenesulfonamides, Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs (NSAIDs). Spectrosc. J. 2024, 2, 206-215.

Spectroscopy Journal期刊介绍

主编： Prof. Dr. Clemens Burda, Department of Chemistry, Case Western Reserve University, Millis Science Center, 10900 Euclid Ave., Cleveland, OH 44106, USA

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