论文标题：Identification of deferasirox as a human xanthine oxidase inhibitor

期刊：Life Medicine

作者：Yunfei Qi, Xinheng He, Xiaoshan Wu, Tingting Zhou, Ningning Liang, Jiazheng Jiao, Yanhao Chen, Yue Yuan, Yuwei Zhang, Yucheng Wang, Yan Liu, Qiurong Ding 

发表时间：26 Sept 2025

DOI： 10.1093/lifemedi/lnaf014

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高尿酸血症是指机体嘌呤代谢紊乱，尿酸分泌过多或肾脏排泄功能障碍，使尿酸在血液中积聚的状态。高尿酸血症发病率在全球范围内呈上升趋势，这主要归因于西方饮食模式的普及和生活方式的改变。

黄嘌呤氧化酶（XO）是尿酸生成最后两步限速酶，当XO的活性被抑制，次黄嘌呤、黄嘌呤和尿酸之间的转化就会被抑制。在2012年美国风湿病学会发布的治疗指南不再将促尿酸排泄药作为降尿酸的一线药物，将黄嘌呤氧化酶抑制剂别嘌醇和非布司他作为降尿酸的首选药物。然而经过FDA批准的这两种药，均有严重的副作用，并未被广泛用于无症状高尿酸血症的患者。因此，研发毒副作用小、疗效好的XO抑制剂药物是目前的当务之急。

然而，由于筛选流程耗时、效率低下且可重复性不佳，寻找具有降尿酸活性的药物仍面临挑战。高尿酸细胞模型具有研究周期短、所需药物试剂剂量少和操作简单方便等优点，因此，迫切需要建立一种可用于高通量筛选药物的高尿酸细胞模型，以提高降尿酸药物的筛选效率。

2025年3月31日，中国科学院上海营养与健康研究所丁秋蓉课题组在Life Medicine发表了题为Identification of deferasirox as a human xanthine oxidase inhibitor的研究论文。为筛选和鉴定特异性人XO抑制剂，成功建立了可用于高通量药物筛选的高尿酸细胞模型和模拟人嘌呤代谢的高尿酸血症动物模型。筛选鉴定出FDA批准的铁螯合剂地拉罗司（deferasirox）可特异性抑制人XO活性，对小鼠XO活性没有抑制作用，揭示了人和鼠XO之间的物种差异。

首先，研究人员在小鼠AML12细胞系中过表达人XO构建稳转细胞株，在96孔板中通过加入尿酸的底物肌苷和鸟苷诱导其尿酸生成，构建可用于高通量药物筛选的细胞模型。

XO是一个金属酶，以分子量为290 kDa的同源二聚体形式存在。每个单体包含两个不同的[2Fe-2S]中心、一个钼蛋白基团和一个黄素腺嘌呤二核苷酸（FAD）辅因子。因此假设金属螯合剂可能会影响XO中Fe-S中心或钼的功能，通过查阅文献搜集了70个已知具有金属螯合活性的化合物，并将其用于筛选。经过初筛和进一步验证，发现地拉罗司可显著降低细胞中尿酸水平且对细胞活性没有影响。地拉罗司是美国FDA批准的第一个能够常规使用的口服驱铁剂，获准在≥2岁、输血造成的慢性铁负荷过多的患者中使用。

为了验证地拉罗司体内降低UA的作用，研究人员通过肝脏特异性敲除Uox并灌胃次黄嘌呤建立一个急性高尿酸血症小鼠模型，发现地拉罗司并不能降低模型小鼠的血清尿酸水平，说明地拉罗司对小鼠XO活性并没有抑制作用。

为了确认地拉罗司对人XO的抑制活性，作者构建了人肝原代来源的肝脏类器官，并用地拉罗司对其进行处理，发现尿酸的产生呈剂量依赖性减少，并对人肝脏类器官中的细胞没有显著毒性影响。为了进一步证实地拉罗司在体内对人XO的抑制作用，作者构建了人源化XO小鼠并与Cas9敲入小鼠交配，通过尾静脉注射靶向肝脏Uox的sgRNA AAV病毒进一步敲除肝脏中的Uox模拟人的嘌呤代谢，建立人源化高尿酸血症小鼠模型。在该模型中观察到地拉罗司对尿酸产生有显著抑制作用。

最后，作者检索了三项不同的临床研究，在地拉罗司治疗输血造成慢性铁过载后，患者血清尿酸水平降低，这为地拉罗司能够降低血清中尿酸水平提供了临床证据。

总之，该研究证实地拉罗司是一个具有潜力的人黄嘌呤氧化酶抑制剂，为开发治疗痛风或高尿酸血症的新型XO抑制剂奠定了基础。更重要的是，该研究强调了在开发新型XO抑制剂时考虑种属差异的必要性。

中国科学院上海营养与健康研究所丁秋蓉研究员为本论文通讯作者，博士生齐云飞为本论文第一作者。本研究得到了国家重点研发计划、国家自然科学基金项目和上海市科学技术委员会项目的资助，以及中国科学院上海营养与健康研究所公共技术中心的技术支持。

英文全文链接：

https://doi.org/10.1093/lifemedi/lnaf014

引用本文：

Yunfei Qi, Xinheng He, Xiaoshan Wu, Tingting Zhou, Ningning Liang, Jiazheng Jiao, Yanhao Chen, Yue Yuan, Yuwei Zhang, Yucheng Wang, Yan Liu, Qiurong Ding, Identification of deferasirox as a human xanthine oxidase inhibitor, Life Medicine, Volume 4, Issue 2, April 2025, lnaf014, https://doi.org/10.1093/lifemedi/lnaf014

作者简介

齐云飞

中国科学院上海营养与健康研究所

研究方向为可溶性尿酸的生理与病理功能。曾获中国科学院上海营养与健康研究所2022年度“实验技术能手”称号、2023年中国科学院上海营养与健康研究所“优秀共产党员”称号和2024年中国科学院三好学生。

丁秋蓉

中国科学院上海营养与健康研究所

国家杰出青年基金获得者，国家高层次引进人才（青年）。承担国家自然基金委重点、科技部重大研发课题等多个国家级项目。研究聚焦代谢性肝病的致病机理及干预方案，主要研究成果以通讯作者发表在Nat Metab、Mol Cell、J Hepatol、Nat Commun、Cell Rep等期刊。

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