文章速读：

早期胚胎在自然状态下于输卵管内完成卵裂、胚胎基因组激活等关键发育过程，而体外受精（IVF）培养体系尚难完全模拟这一复杂的母体微环境。本研究从人输卵管临床样本出发，发现输卵管来源细胞外囊泡（oEVs）能够被人类着床前胚胎摄取，并改善体外胚胎发育质量。进一步通过蛋白质组学、多数据集整合、基因编辑及工程化EV等实验，研究团队鉴定并验证了关键功能蛋白YWHAZ，提示oEVs可能通过帮助胚胎维持氧化还原稳态，为早期胚胎发育提供母源支持[1]。

正文导读：

体外受精（IVF）是不孕症治疗的重要技术。在自然受孕过程中，受精后的早期胚胎并不会立即进入子宫，而是在输卵管内停留数日，完成卵裂、胚胎基因组激活和初始谱系分化等一系列关键发育事件。

因此，输卵管并不仅仅是胚胎经过的“通道”。输卵管上皮能够持续向管腔内释放营养物质、蛋白质、核酸以及其他生物活性成分，与早期胚胎形成动态的母体——胚胎通讯。

在IVF治疗中，早期胚胎需要在培养皿中完成上述发育过程。尽管现代胚胎培养体系不断优化，体外环境仍难完全复现输卵管内复杂而动态的生理微环境。其中，活性氧（reactive oxygen species，ROS）积累及氧化还原失衡被认为是影响体外胚胎发育的重要因素之一。

细胞外囊泡（extracellular vesicles，EVs）是细胞释放的一类微小膜性颗粒，可以携带蛋白质、核酸等多种生物活性分子，并参与细胞间信息传递。近年来，输卵管来源细胞外囊泡（oviductal extracellular vesicles，oEVs）逐渐被认为可能是母体与早期胚胎进行分子通讯的重要介质。

华中科技大学同济医学院附属同济医院生殖医学中心团队此前研究发现，人输卵管液来源EVs能够促进小鼠胚胎体外发育，而子宫内膜异位症患者来源的oEVs则可能对胚胎发育产生不利影响^[2,3]。在此基础上，本研究进一步回答了几个关键问题：人输卵管oEVs能否直接作用于人类胚胎？其中哪些分子发挥重要作用？这种母源信号如何影响胚胎发育？

该研究首次系统绘制了人输卵管腔oEVs的蛋白质组图谱，并证实oEVs能够被人类着床前胚胎摄取，改善IVF胚胎的发育质量。研究团队进一步通过多数据集交叉筛选，锁定了关键功能蛋白YWHAZ，并综合运用蛋白质组学、多数据集整合分析、CRISPR基因编辑和工程化EV递送等技术，验证了YWHAZ在维持胚胎氧化还原稳态、促进早期胚胎发育中的重要作用。

论文由李悦含、熊文静担任共同第一作者，郭娜、靳镭、隋聪担任共同通讯作者。

1. 人输卵管来源EV能够被早期胚胎摄取

研究团队首先从临床输卵管冲洗液中分离获得细胞外囊泡，并通过透射电子显微镜、纳米颗粒跟踪分析和蛋白质检测等方法完成系统表征。

荧光追踪结果显示，人输卵管来源EV能够与人类胚胎接触并逐渐进入胚胎内部，在卵裂期胚胎和囊胚中均可观察到明显信号。这表明，oEVs可以作为母体向早期胚胎传递生物活性物质的天然载体。

2. oEVs能够改善IVF胚胎的发育质量

在人类IVF胚胎培养实验中，加入oEVs后，胚胎的总体卵裂过程未出现明显改变，但Day 3胚胎碎片减少，

优质胚胎比例及后续囊胚形成情况得到改善。

在小鼠胚胎模型中，oEVs处理还能够降低胚胎内ROS水平和细胞凋亡，提示其可能通过改善胚胎氧化还原状态发挥保护作用。

进一步实验发现，当囊泡结构受到破坏后，其保护作用明显减弱。这提示oEVs的作用并非简单来源于培养液中某一种游离成分，而与完整囊泡介导的生物活性物质递送有关。

3. 蛋白质组学分析锁定关键蛋白YWHAZ

为了进一步解析oEVs中的功能分子，研究团队开展了系统蛋白质组学分析，共鉴定出6505种蛋白质，建立了人输卵管腔oEVs的蛋白质组数据集。

随后，研究人员将本研究数据与多个已发表的输卵管/输卵管EV相关蛋白质组数据集进行交叉整合，并结合蛋白丰度、早期胚胎表达特征以及氧化应激相关功能，从众多候选分子中筛选出YWHAZ（14-3-3ζ）。

实验进一步证实，oEVs能够提高胚胎内YWHAZ水平，同时伴随ROS下降，提示YWHAZ可能是oEVs支持胚胎发育的重要功能成分之一。

4. YWHAZ参与维持胚胎维持氧化还原稳态

为验证YWHAZ在早期胚胎中的功能，研究团队利用CRISPR/Cas9基因编辑构建Ywhaz缺失胚胎，并结合RNA测序开展机制研究。

结果显示，Ywhaz缺失后，胚胎发育能力下降，同时出现ROS升高和细胞凋亡增加。转录组分析进一步提示，与氧化应激、谷胱甘肽代谢、细胞凋亡及能量代谢相关的多个通路发生改变。

值得注意的是，部分Ywhaz缺失胚胎仍能够形成外观相对正常的囊胚，但其后续发育和存活能力受到影响。这提示，仅依赖传统形态学观察可能无法完全反映胚胎内部的生理状态，而稳定的氧化还原环境可能是决定胚胎发育潜能的重要因素之一。

5. 工程化EV进一步验证YWHAZ的功能

由于游离蛋白难以直接进入完整胚胎，研究团队进一步构建了携带YWHAZ的工程化EV，以模拟天然oEVs的分子递送过程。

结果显示，工程化EV可以被胚胎摄取，并提高胚胎内YWHAZ水平，同时降低ROS水平和细胞凋亡。

这些实验进一步支持了“EV递送YWHAZ—调控氧化还原稳态—支持早期胚胎发育”这一作用链条，也提示利用EV模拟母源分子通讯可能成为优化体外胚胎培养环境的一种研究思路。

研究意义：从优化培养基配方走向模拟母体-胚胎通讯

传统IVF培养体系的优化主要集中于能量底物、氨基酸、渗透压及抗氧化成分等培养基配方。然而，在自然状态下，早期胚胎所处的环境不仅包含营养物质，还存在来自母体组织持续、动态的分子信号。

本研究从人输卵管临床样本出发，将人胚胎功能实验、蛋白质组学筛选、基因编辑、转录组学和工程化EV递送相结合，进一步揭示了输卵管oEVs及其功能蛋白YWHAZ在早期胚胎发育中的作用。

研究结果拓展了对输卵管母源微环境调控早期胚胎发育机制的认识，也为未来构建更加接近人体生理状态的仿生胚胎培养体系提供了新的分子依据和研究方向。

论文信息：

Extracellular Vesicles From Human Fallopian Tubes Enhance IVF Embryo Development and Contain Functional Proteins Including YWHAZ

Yuehan Li, Wenjing Xiong, Lu Gao, Meng Lv, Fang Li, Rui Long, Cong Liu, Jing Wei, Meng Wang, Chen Zhang, Qian Yu, Na Guo*, Lei Jin*, Cong Sui*

Journal of Extracellular Vesicles

DOI:10.1002/jev2.70337

原文链接：

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/jev2.70337

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参看文献：

1. Li Y, Xiong W, Gao L, Lv M, Li F, Long R, Liu C, Wei J, Wang M, Zhang C, Yu Q, Guo N, Jin L, Sui C. Extracellular Vesicles From Human Fallopian Tubes Enhance IVF Embryo Development and Contain Functional Proteins Including YWHAZ. J Extracell Vesicles. 2026 Jul;15(7):e70337. doi: 10.1002/jev2.70337. PMID: 42466876; PMCID: PMC13378102.

2. Li Y, Liu C, Guo N, Cai L, Wang M, Zhu L, Li F, Jin L, Sui C. Extracellular vesicles from human Fallopian tubal fluid benefit embryo development in vitro. Hum Reprod Open. 2023 Feb 21;2023(2):hoad006. doi: 10.1093/hropen/hoad006. PMID: 36895886; PMCID: PMC9991590.

3. Li Y, Cai L, Guo N, Liu C, Wang M, Zhu L, Li F, Jin L, Sui C. Oviductal extracellular vesicles from women with endometriosis impair embryo development. Front Endocrinol (Lausanne). 2023 Jun 20;14:1171778. doi: 10.3389/fendo.2023.1171778. PMID: 37409222; PMCID: PMC10319124.

期刊简介：

Journal of Extracellular Vesicles (JEV) 是国际细胞外囊泡学会（ISEV）的官方期刊，完全开放获取，专注发表细胞外囊泡各领域的研究成果。内容涵盖微囊泡、外泌体、外泌小体、凋亡小体及人工合成囊泡等各类 EVs，聚焦其化学、生物学及应用（含临床应用）方向，为该领域的数据、思想与信息交流提供平台，是细胞外囊泡研究领域的重要国际学术阵地。

2025 JIF：21.7 ｜ CiteScore：24.6

https://isevjournals.onlinelibrary.wiley.com/journal/20013078

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