论文标题：HSV-1 as a Potential Driver of Alzheimer’s Disease

论文链接：https://www.mdpi.com/2076-0817/14/10/1022

期刊名：Pathogens

期刊主页：www.mdpi.com/journal/pathogens

单纯疱疹病毒 1 型（HSV-1）虽常表现为口唇疱疹这类 “小毛病”，却至今不能彻底治愈，并且随着全球人口老龄化，它给老年群体带来的健康隐患正逐渐凸显。更值得关注的是，越来越多的证据表明，HSV-1 可通过慢性神经炎症、β- 淀粉样蛋白与 tau 蛋白沉积、氧化应激及突触功能障碍等机制与阿尔茨海默病（AD）相关联，且在 AD 患者受影响的脑区已检测到该病毒的蛋白成分。来自美国德克萨斯大学的Xiaoyong Bao 教授团队近期提交给《Pathogens》的综述旨在评估HSV-1参与阿尔茨海默病发病机制的现有证据，探讨抗病毒策略作为潜在神经保护干预手段的可行性，并梳理了验证两者因果关系所需的实验模型，为理解这两种疾病的关联提供关键性的参考。

一.HSV-1与阿尔茨海默病

全球约40亿人感染 HSV-1，这种病毒一旦感染便会终身携带。它主要通过唾液传播，虽然平时可能没有症状，但会引发口腔溃疡，最新研究发现它可能与阿尔茨海默病有关。研究表明，HSV-1可能会通过慢性神经炎症、促进异常蛋白堆积等机制加速阿尔茨海默病病情发展，相关脑区也检测到病毒蛋白。

二.HSV-1与阿尔茨海默病的“隐秘关联”：六大关键机制

1. 慢性神经炎症：持续灼伤大脑

HSV-1被激活后，会刺激大脑中的小胶质细胞（免疫细胞）释放炎症因子，引发慢性神经炎症。这些炎症因子不仅会损伤神经元，还会导致老年斑堆积；由于HSV-1无法在小胶质细胞中完成复制，而是会“劫持”小胶质细胞，让它持续释放炎症因子，相当于给大脑安了一个慢性炎症炸弹。

2. 氧化应激

炎症过程中会产生大量活性氧（ROS），而HSV-1激活会进一步加剧氧化应激状态。大脑中的神经元对ROS非常敏感，ROS会破坏线粒体，导致神经元能量供应不足；同时，HSV-1感染还会改变线粒体结构，让线粒体嵴变厚、变短，既影响能量代谢，还可能引发钙超载，进而加速神经元凋亡。这都与阿尔茨海默病的神经元损伤机制高度吻合。

3. 直接推动β-淀粉样蛋白（Aβ）和tau蛋白异常

HSV-1的破坏力还体现在直接干预阿尔茨海默病的核心病理物质上，它会激活大脑中的γ分泌酶（一种切割淀粉样前体蛋白APP的酶），增加β-淀粉样蛋白（Aβ）的产生。在感染HSV-1的细胞中，tau蛋白磷酸化相关的酶（如GSK3β、PKA）活性会升高，直接导致tau蛋白过度磷酸化，该蛋白是一种对神经元微管稳定性至关重要的蛋白质，tau 的过渡磷酸化会导致神经元纤维缠绕，促进炎症因子IL-1 的产生，最终导致持续的神经元损伤；更可怕的是，HSV-1还会通过外膜囊泡，让异常tau蛋白在神经元间扩散，就像病毒一样传染病理损伤。

4. 自噬紊乱

大脑中的自噬系统相当于“垃圾清运队”，负责清除受损蛋白（如Aβ、异常tau）和衰老细胞器。但HSV-1会破坏这个系统，它的蛋白ICP34.5能与自噬关键蛋白Beclin-1结合，阻止自噬体与溶酶体融合，导致”垃圾”无法被清除，只能在神经元内堆积，进而加速阿尔茨海默病的病理进程。

5. 代谢重编程

HSV-1感染会改变神经元的代谢方式，从高效的氧化磷酸化，转向低效的有氧糖酵解，这种代谢重编程虽然能为病毒复制提供原料，却会让神经元能量供应不足。同时，HSV-1还会破坏线粒体动态平衡，影响线粒体的分裂、融合和移动，导致神经元局部能量短缺，进一步加重认知损伤。

6. 小RNA调控异常

最近研究发现，HSV-1感染会改变大脑中小非编码RNA（sncRNA）的表达，这些RNA虽然不编码蛋白质，却是调控基因表达的“隐形开关”。例如，HSV-1会诱导产生特定的tRNA衍生片段（tRFs），而该类tRFs在阿尔茨海默病患者的海马体中也显著升高，可能通过影响神经元功能相关基因的表达，推动疾病发展。

三、更易“中招”的人群：APOE ε4基因携带者需警惕

并非所有HSV-1感染者都会患阿尔茨海默病，研究发现，APOE基因是关键的“风险放大器”。APOE ε4基因携带者感染HSV-1后，患阿尔茨海默病的风险会显著升高，大脑中检测到HSV-1的APOE ε4携带者，占比高达52.8%，远高于非携带者（10%以下）。这是因为APOE ε4蛋白会降低血脑屏障的完整性，让HSV-1更容易侵入大脑；同时，它还会削弱小胶质细胞清除Aβ和HSV-1的能力，相当于降低了大脑的防御水平，让HSV-1的破坏更易得逞。

四、如何验证关联？这些实验模型给出了线索

要确认 HSV-1 是否是阿尔茨海默病的驱动因素，离不开实验模型的研究，目前主要通过以下模型探索两者的关系:

五、抗病毒治疗，能否预防老年痴呆？

一些回顾性数据分析发现，长期服用如阿昔洛韦等抗病毒药物，可能有助于降低阿尔茨海默病的患病风险。但这仅是初步的观察性结果，尚不能完全排除其他因素的影响。然而，一项为期78周的临床II期试验却给出了不同的结果：对于已经确诊的轻度阿尔茨海默病患者，使用伐昔洛韦并未能有效延缓其认知功能的衰退。专家分析，这可能与干预时机过晚有关——当大脑已出现明显损伤时，再抑制病毒为时已晚。未来研究将开发更高效抗 HSV-1 药物、探索 HSV-1 疫苗（或减少病毒激活）、对 APOE ε4 携带者更早开展精准抗病毒干预。

六、结论

尽管大量证据显示两者存在关联，但HSV-1感染究竟是阿尔茨海默病神经退行性病变的“因”还是“果”，仍需进一步探明。由于HSV-1潜伏于三叉神经节并在激活时向大脑迁移，建立能真实模拟人脑生理条件的实验模型仍是一大挑战。因此，开发更精准的研究模型以明确HSV-1与阿尔茨海默病之间的因果关系，将成为未来研究的关键方向。