论文标题： Intrinsic Immune Response of HBV/HDV-Infected Cells and Corresponding Innate (Like) Immune Cell Activation

论文链接： https://www.mdpi.com/2673-4389/4/4/40

期刊名：Livers

期刊主页： https://www.mdpi.com/journal/livers

引言

乙型肝炎（HBV）患者感染丁型肝炎（HDV）可导致严重的病毒性肝炎，引发肝纤维化、肝功能衰竭和肝细胞癌。HDV依赖与HBV的同时感染来产生具有传染性的病毒颗粒。在HBV感染中微弱诱导的先天免疫反应，在HDV共感染时会强烈激活。在HBV/HDV共感染中，免疫系统引发细胞固有的强烈干扰素(IFN)反应，该反应可诱导干扰素刺激基因 (ISG) 的产生、肝脏常驻先天免疫细胞的局部激活以及血液中其他免疫细胞的募集。高效的先天免疫反应对于成功控制病毒和自发清除病毒至关重要。尽管如此，先天免疫细胞的活化也可能抑制适应性免疫细胞并加速HBV/HDV感染中的肝损伤。虽然HDV感染细胞固有的干扰素反应已较明确，但关于细胞先天免疫细胞区室的研究仍知之甚少。本综述总结了HBV/HDV的复制特性，并阐释了先天免疫细胞亚群在抗HBV/HDV感染免疫反应中的作用。此外，文章还回顾了感染肝细胞中表观遗传和代谢变化对先天抗病毒反应的影响，并探讨了利用先天免疫反应改进疫苗接种策略和治疗方案的潜力。

HDV病毒感染的分子机制

丁型肝炎病毒（HDV）是一种感染人类的最小单链RNA病毒，其基因组约1.7 kb，编码具有不同功能的小抗原（S-HDAg）和大抗原（L-HDAg）。HDV虽能在肝细胞内自主复制，但因缺乏包膜蛋白基因，必须依赖乙型肝炎病毒（HBV）提供包膜蛋白（HBsAg）才能形成完整病毒体并传播。HDV与HBV通过相同的受体（NTCP）进入肝细胞，其内化过程涉及HSPGs介导的初始附着和NTCP与EGFR的相互作用。在核内，HDV通过滚环机制复制，其核酶参与RNA加工。病毒复制受L-HDAg法尼基化修饰的抑制，而该修饰同时是病毒颗粒组装的关键。针对HDV的生命周期环节（如NTCP进入抑制、法尼基化阻断）已成为治疗策略的开发方向。

图1 HBV 单一感染和 HBV/HDV 合并感染复制周期及其引发的干扰素反应示意图

HBV/HDV相互作用

HDV感染可分为与HBV同时发生的共感染和慢性HBV感染基础上的重叠感染，其中重叠感染慢性化率高达75%。HDV复制依赖宿主因子而非HBV，但其病毒体组装和分泌需借助HBV的包膜蛋白。研究表明，HDV可显著抑制HBV复制，这一过程通过干扰素依赖性和非依赖性机制实现，包括诱导ISG（如TRIM22、DDX60和ISG20）降解HBV RNA，以及病毒抗原（L-HDAg和S-HDAg）直接结合并促进HBV RNA降解。此外，在共感染患者中可能存在HDV单一感染细胞，但其比例和影响尚不明确。HDV感染的体外模型（如过表达NTCP的肝癌细胞和新型HepG2BD细胞系）为研究病毒互作和免疫应答提供了重要工具，而组织学分析和微环境评估对于阐明其致病机制具有关键意义。

HBV/HDV感染中的先天免疫细胞反应

肝脏作为重要的免疫器官，富含先天免疫细胞，并通过持续过滤门静脉血液和接收肝动脉供血接触大量外来抗原。其微环境持续塑造相关免疫细胞。肝脏细胞组成中，实质肝细胞（约占65%）主导解毒与代谢功能；非实质细胞包括肝窦内皮细胞（LSECs，占50%）、肝星状细胞（HSCs，5%）、胆管细胞（5%）、库普弗细胞（20%）及其他先天免疫细胞（25%）。LSECs特有的窗孔结构便于大分子和免疫细胞穿过血流进入Disse间隙及肝实质。HSCs在生理状态下参与维生素A储存与代谢，而在HBV/HDV感染时被激活，可促进肝纤维化、肝硬化乃至HCC发生。免疫细胞多分布于战略位置以优化免疫应答，病毒感染时还可募集更多细胞从肝窦迁移至Disse间隙和肝实质，执行抗病毒功能。肝脏先天免疫细胞主要包括固有淋巴样细胞（约10%，含NK等）、固有样免疫细胞（约25%，如iNKT、γδ T、MAIT细胞）和髓系细胞（65%）。

图2. HBV 单一感染与 HBV/HDV 合并感染的细胞先天免疫

小结

在HBV/HDV共感染中，先天免疫反应（包括细胞内在IFN应答、ISG诱导及免疫细胞激活与招募）对控制病毒传播起主要作用，而该反应在单纯HBV感染中几乎缺失。病毒逃逸机制导致的先天免疫功能障碍促进了慢性感染建立。尽管先天免疫细胞有助于清除病毒，但其激活也可能引起肝损伤，因此在开发针对该系统的治疗策略时需权衡利弊。当前研究重点包括：开发既能优化免疫激活以清除病毒又可避免肝损伤的免疫疗法；利用空间组学等新技术分析肝内免疫细胞分布与功能；优化已显疗效的进入抑制剂（如bulevirtide）并针对病毒生命周期各环节开发新疗法；以及通过调节先天（样）免疫细胞功能拓展治疗选择。

	主编： Prof. Dr. Hartmut W. Jaeschke University of Kansas Medical Center, Kansas City, KS 66160, USA
	副主编：Prof. Dr. Ralf Weiskirchen RWTH University Hospital Aachen, D-52074 Aachen, Germany

期刊主题涵盖肝炎 所有形式；酒精性肝病；非酒精性脂肪性肝病和非酒精性脂性肝炎；肝硬化；胆道疾病；药物性肝损伤；遗传性和代谢性肝病及其并发症；癌症与药物代谢；肝细胞癌；肝纤维化；肝病免疫学；肝病学营养；肝病病理学；肝病的诊断和治疗，为肝病学多学科领域的基础、转化和高级临床研究提供平台。目前已被 ESCI（Web of Science）、Scopus 等国际权威数据库收录。

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