论文标题：Understanding the SARS-CoV-2–Human Liver Interactome Using a Comprehensive Analysis of the Individual Virus–Host Interactions

论文链接：https://www.mdpi.com/2673-4389/4/2/16

期刊名：Livers

期刊主页： https://www.mdpi.com/journal/livers

引言

COVID-19被定义为一种系统性疾病，其肝脏表现在易感人群中具有临床重要性。肝损伤程度因患者群体而异，从健康人群的轻度自限性损伤到高龄、肥胖或已有肝病患者中的严重甚至致死性损伤。尽管在多组织中检测到病毒RNA，提示病毒可能直接参与，但肝损伤的具体分子机制尚未明确。目前研究采用计算生物学方法（如基因表达分析）识别与COVID-19相关的枢纽基因，这些基因在代谢协调中起关键作用，但其识别和分类仍存在分歧。现有研究多基于静态概率模型，缺乏时空分辨率，且肝损伤定义不一致，限制了机制理解和数据比较。为解决这些问题，本研究采用蛋白质互作和功能通路分析结合生物反向工程策略，以降低低分辨率数据偏差并提高对调控网络的系统理解，同时强调实验验证对确认分子机制的关键性。整合计算与实验方法有望深化对COVID-19肝相关发病机制的认识，促进治疗策略开发。

图1 COVID-19肝组织蛋白的综合相互作用

单个人类蛋白质与多种病毒蛋白质的相互作用及其分布图

该研究通过分析人类肝脏蛋白质与病毒蛋白质的相互作用数据，发现多个病毒蛋白可靶向特定人类蛋白，其中核糖体蛋白是最主要目标。病毒与宿主蛋白相互作用多发生在特定功能背景下，且通常遵循1:1的比例，但部分人类蛋白可被多种病毒蛋白共同靶向，提示病毒可能通过模拟宿主结构基序实现入侵。病毒蛋白（包括非结构蛋白和附属蛋白）通过域-基序相互作用模拟宿主结合界面，并利用其内在无序区（约47%）增强攻击灵活性。研究还发现，病毒多肽ORF1ab与多个核糖体蛋白（如RPL18A、RPL21等）存在相互作用，可能通过核糖体移码机制主导翻译过程，从而劫持宿主蛋白质合成系统以支持病毒复制。这些结果凸显当前蛋白质互作数据在时空分辨率方面的局限性，并表明病毒攻击可能以时序方式针对核糖体复合物整体而非单一蛋白。研究强调需从动态代谢角度理解宿主-病毒互作机制。

图2 TP53 （p53）和RPS27A在SARS-CoV-2肝脏感染中的作用

与单一人类蛋白质相互作用的病毒蛋白质分布

该研究通过比较基因组与网络建模分析，指出生物系统具有层级模块性，蛋白质通过相互作用形成复杂纳米机器与功能模块。研究聚焦病毒与宿主蛋白互作，发现病毒倾向于靶向人类蛋白质复合物内部，且该靶向过程更依赖网络拓扑连接性（如优先连接）而非传统化学生物学参数。分析显示靶向分布呈双相幂律特征，提示存在两类功能分化蛋白：一类参与代谢适应（低连接、易下调），另一类为必需蛋白（高连接、高表达、抗病理扰动）。双相动力学模型进一步表明蛋白质互作可增可减，进化上古老的蛋白更易获得新连接。研究者强调需结合拓扑与进化视角分析病毒感染机制，并指出当前数据存在局限性，结论需谨慎解读。

图3 与单个人类蛋白质相互作用的病毒蛋白质的分布

图4 病毒蛋白与单个人类蛋白相互作用的线性分布

小结

该研究旨在阐明SARS-CoV-2感染肝脏的分子机制，发现COVID-19虽仅影响50%的肝脏蛋白质，但可引发广泛的蛋白互作网络。病毒并不直接攻击细胞代谢关键机制，而是通过多种病毒蛋白靶向由重要人类蛋白主导的蛋白质复合物，尤其是核糖体系统，以控制蛋白质生物合成等过程。研究表明特定人类蛋白可能作为抗病毒靶点。研究同时指出，许多被假设为“枢纽”的节点实非枢纽，凸显采用已验证互作数据的必要性；此外，因代谢具有退化性，同一蛋白可能参与多个功能子网，故需在具体分子过程背景下验证因果关系，避免基于单一方法得出过度推论。

Livers期刊主题涵盖肝炎 所有形式；酒精性肝病；非酒精性脂肪性肝病和非酒精性脂性肝炎；肝硬化；胆道疾病；药物性肝损伤；遗传性和代谢性肝病及其并发症；癌症与药物代谢；肝细胞癌；肝纤维化；肝病免疫学；肝病学营养；肝病病理学；肝病的诊断和治疗，为肝病学多学科领域的基础、转化和高级临床研究提供平台。目前已被 ESCI（Web of Science）、Scopus 等国际权威数据库收录。

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