作者:肖瑞平等 来源:《自然—代谢》 发布时间:2024/4/1 14:56:57
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癌症暴瘦“擒凶”记
科学家揭示乳酸影响癌症恶病质发病机制

 

你是否有过这样的经历:一次偶然的剧烈运动后,运动部位的肌肉又酸又痛,手臂难以抬起,甚至走起路来腿也像机器人般僵硬到“步履维艰”?很多人认为,这背后的“罪魁祸首”可能是乳酸。

剧烈运动后,肌肉产生的乳酸堆积会造成肌肉酸痛的症状。不过,当乳酸的身影从体育场转到癌症研究的舞台上,它的角色远比我们认为的更复杂——乳酸可能与癌症伴发的恶病质有着惊人的联系。

近日,中国科学家在发表于《自然—代谢》的研究中发现,人体内的循环乳酸水平升高或是产生癌症恶病质让患者暴瘦的“真凶”,从而让患者对癌症治疗耐受性降低,生存期锐减。

他们是如何“擒”住这一“凶手”的?《中国科学报》采访了论文两位通讯作者、北京大学未来技术学院院长肖瑞平和研究员胡新立。

寻找“真凶”

一些癌症患者会极度消瘦、形销骨立,这与癌症常见并发症“恶病质”有关。

恶病质,也叫恶液质,是一种多发生于癌症等重疾患者中的全身性代谢疾病。临床统计数据表明,恶病质会影响约50%~80%的癌症患者,约占癌症相关死亡的20%。

“恶病质不仅仅会导致患者体重下降,还会导致营养不良、全身性能量耗竭、免疫系统功能减弱。”论文通讯作者胡新立说,这会让患者术后感染风险增加,更容易出现药物副作用,甚至严重影响器官的正常功能,让患者在面对癌症及治疗的挑战时生理上和心理上都更加脆弱,因此生活质量和生存能力都变差。

然而,一直以来,恶病质发生的机制并不清楚,其临床治疗也缺乏有效的手段。

胡新立介绍,目前全球只有一款针对恶病质的药物阿那莫林在日本上市,它可以短期内改善病人的食欲,但由于无法实质性地改善病人肌肉力量和延长生存率,暂未通过欧盟和美国食品药品监督管理局的批准。

恶病质究竟如何发生?带着这个问题,研究团队踏上了长达5年的“缉凶”之路。

“癌细胞为了快速增殖会大量摄取葡萄糖,并产生大量的乳酸,即‘瓦博格效应’。”肖瑞平向《中国科学报》解释,他们从这个效应出发,对恶病质患者和小鼠血液中的代谢物进行了无偏筛查,经过长时间追踪,终于让“真凶”——乳酸浮出水面。

为了使结论更有说服力,研究团队构建了多种患有恶病质的小鼠模型,研究发现,被植入癌细胞的小鼠会表现出明显的体重减轻、白色脂肪组织和骨骼肌质量减少,而循环乳酸水平会随着肿瘤的生长逐渐增加。

进一步实验表明,持续给予小鼠乳酸,使小鼠血液中乳酸保持在恶病质时的水平,它们会出现恶病质的症状,即使小鼠体内没有肿瘤。这表明乳酸本身确实可以诱发恶病质。

治疗新出路

乳酸究竟如何引发恶病质?要解除这个“凶手”对癌症患者的影响,就要了解它的“作案”途径。

研究团队结合此前的研究发现,乳酸的受体GPR81,即细胞上感受乳酸的蛋白分子,在其中发挥关键作用。

他们发现,乳酸能通过与表达在白色脂肪组织的受体GPR81结合,刺激脂肪组织的褐变和脂肪分解,从而导致肌肉萎缩和体重减轻。“我们发现,没有乳酸受体GPR81的小鼠在长了肿瘤之后,也不会发生体重下降、脂肪减少和肌肉萎缩等现象。”肖瑞平说。

“恶病质对患者的生活质量和生存几率有着严重的影响。”胡新立说,此次研究发现阻断乳酸受体GPR81可限制肿瘤引起的机体能量耗竭,无疑为更多恶病质患者带来了希望。

不过,胡新立表示,阻断帮助乳酸“行凶”的GPR81受体,并不意味着要“完全消灭它”。该受体不仅在脂肪组织上表达,在神经系统和多种腺体中均有较高的表达,有多重重要的生理作用。即使是只在脂肪组织中的“直接去除”,也会引起机体代谢紊乱。为此,通过靶向治疗,控制被过度激活的乳酸/GPR81信号会是更好的方式。

研究还发现乳酸受体GPR81对促进肿瘤的生长和转移有重要作用,因此,靶向该受体的抑制剂或能“一箭双雕”——起到抗癌和改善恶病质的双重作用。

“由于恶病质患者通常较为虚弱,样本获取比较困难,特别感谢为我们的研究提供了宝贵样本的患者们,他们的付出为我们的研究提供了重要支持,也为更多的恶病质患者带来了希望。”胡新立说。

那么,乳酸水平变化可否用于健康人的体重调控?

胡新立表示,正常生理情况下的乳酸水平改变对机体代谢的影响也是团队研究的重要范畴之一,不过,运动的减肥效果是否依赖乳酸/GPR81这一系统尚需进一步研究。

临床转化需深入研究

“这项拓展了我们对乳酸信号、脂肪组织功能和癌症恶病质的认知。”美国康奈尔大学威尔康奈尔医学院教授Marcus D. Goncalves在同期发表的新闻观点文章中表示,基于这一发现将有助开发靶向GPR81的恶病质新疗法、新手段。

尽管乳酸受体GPR81是一个很有临床转化潜力的靶点,但长期致力于转化医学的肖瑞平表示,将基础研究成果转化为临床应用是一个复杂而具有挑战性的过程,对于这项研究也是如此。

例如,在技术转化方面,这项研究发现虽然发现了治疗靶点,但光有“靶子”还远远不够,还需要开发出可用的药物,对药物的安全性、有效性、生产工艺等进行研究和改进。“这个过程需要整合不同领域的专业知识、耗费大量的资源,还需要‘产-学-研-医-政-用’所构成的良好生态系统才能够实现。”她说。

肖瑞平表示,尽管我国基础研究成果丰硕,无论是发表论文的数量、还是获批专利的数量都有大幅增长,但目前资本不足、临床研究人才短缺等状况依然会导致这些成果的转化过程受阻。未来,随着转化机制的成熟、国家政策支持力度加大,将有助推动转化医学发展。

下一步,胡新立表示,研究团队将进一步探讨生理性的乳酸水平变化对机体代谢的意义,以及恶病质中骨骼肌萎缩与乳酸的直接关系。他们还将开发GPR81拮抗剂,以填补目前靶向GPR81抑制剂的空白。

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(来源:中国科学报 蒲雅杰 冯丽妃)

相关论文信息:https://doi.org/10.1038/s42255-024-01011-0

 
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