作者:戴建武等 来源:《先进科学》 发布时间:2023/2/14 9:29:30
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中科院最新研究为治疗脊髓损伤提供新思路

 

脊髓损伤(SCI)发生后,由于损伤微环境的动态和复杂性,导致受损部位神经存活和组织再生困难。其中,氧化应激和炎症形成多个正反馈调节信号网络,在损伤后占主导地位,成为外在神经损伤环境的标志。SCI通过各种细胞和酶介导的信号通路产生活性氧(ROS)。高水平的ROS很容易引起氧化应激,通过多种机制导致炎症事件,例如介导炎症小体激活,靶向IκB的降解,以及促进NF-κB向细胞核的易位并激活炎症。伴随免疫细胞,特别是巨噬细胞的持续存在,通过释放肿瘤坏死因子(TNF)并诱导线粒体产生ROS。同时,这也会导致免疫细胞通过上调活性氮,NADPH氧化酶和其他酶的表达来分泌更多的ROS。因此,单一清除活性氧或抑制炎症的策略治疗SCI效果有限。
 
针对上述问题,中国科学院苏州纳米技术与纳米仿生研究所戴建武、陈艳艳再生医学团队设计了一种与“花粉”IRF-5SiRNA结合“纳米花”Mn3O4的集成纳米酶,为在脊髓损伤后抗氧化和抗炎的组合治疗策略提供了新思路。该策略通过价工程纳米酶Mn3O4模仿抗氧化酶的级联反应,展现出比天然抗氧化酶更高的底物亲和力和更高的最大反应速率,可以有效催化ROS产生氧气,降低氧化应激,持续氧合促进血管生成。同时“花粉”IRF-5SiRNA 通过降低干扰素调节因子5(IRF-5) 的表达实现炎症巨噬细胞表型逆转。中性粒细胞膜包覆集成纳米酶,进一步保护和靶向递送“花粉”IRF-5SiRNA至炎症巨噬细胞中,从而有效降低了炎症细胞的浸润,从而减少了神经瘢痕形成。在完全性脊髓损伤的大鼠模型中,多功能纳米酶增强了各种神经元亚型(运动神经元、中间神经元和感觉神经元)的再生和后肢运动功能的恢复。该工作为治疗脊髓损伤提供了一种新思路和新手段。
 
图1. 方案示意图。 A) IRF-5SiRNA/M@pMn集成纳米酶的合成示意图。B) 制备的多功能纳米酶的发挥治疗能力的示意图;主要包括巨噬细胞重编程和氧化还原调节。C) 图表显示IRF-5SiRNA/M@pMn受到招募因子驱动靶向炎性巨噬细胞的募集过程
 
图2. 制备和表征IRF-5RNA/M@pMn. (A, B)SEM,(C)SAED模式的TEM,(D)TEM和(E,F)HAADF-STEM 图像。(G)IRF-5siRNA纳米颗粒的示意图。(H) 使用琼脂糖凝胶电泳测定siRNA与纳米载体结合能力。(I) IRF-5RNA/M@pMn的透射电镜图像. (J)Mn3O4、pMn和M@pMn纳米颗粒的傅里叶变换红外光谱。(K)HL-60和诱导的中性粒细胞中膜蛋白表达的热图。(L)M@pMn中 CXCR1/2的蛋白质印迹图。图像中的三个泳道反映了三次重复实验。(M)CXCR1/2和CXCL1/2/3之间蛋白质对接的蛋白对接模拟图。(N)不同纳米颗粒的粒径和 (O) zeta电位(n = 3)
 
图3. 功能性水凝胶在长期动物实验中诱导运动功能恢复。 A) 大鼠从手术后第八周的BBB分数 (n = 8)。 B) 使用典型足迹印记(前爪,蓝色墨水;后爪,红色墨水)检查大鼠后肢运动功能恢复情况。C)SCI修复后的代表性脊髓解剖图像。 D) ChAT、Calbindin 和 Brn3a 染色后的代表性免疫荧光图像以及 E) ChAT、F) Calbindin 和 G) Brn3a 染色 (n = 6) 的定量分析。 H) Tuj1, I) Map2, L) CS56, N) CD31的神经元分化图及其对应的J), K), M), O),定量分析 (n = 3). P) 神经元和血管等标志物表达的 qPCR 分析 (n = 5)
 
相关工作以Multifunctional Integrated Nanozymes Facilitate Spinal Cord Regeneration by Remodeling the Extrinsic Neural Environment为题发表在Advanced Science。文章第一作者是中国科学院苏州纳米所硕士生熊田地,通讯作者是中科院苏州纳米所陈艳艳和戴建武研究员。这项工作得到了国家自然科学基金重大项目、国家重点项目的资助国家重点研发计划和中国科学院先导科技专项的支持。(来源:中国科学院苏州纳米技术与纳米仿生研究所)
 
 
 
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