作者:毛志勇等 来源:《国家科学院院刊》 发布时间:2023/11/23 15:04:56
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新研究揭示儿童早衰症患者心脏病变机制

 

11月16日,同济大学生命科学与技术学院、附属第一妇婴保健院教授毛志勇团队和同济大学生命科学与技术学院、附属东方医院教授魏珂团队在美国《国家科学院院刊》发表论文,揭示了早衰小鼠心肌中DNA双链断裂修复的异常介导器官功能退化机制,为靶向干预心肌萎缩提供了潜在靶点通路和极具临床价值的候选方案。

儿童早衰症是种罕见的衰老加速疾病,患者平均寿命约14.5年,心血管疾病是其致死的主要原因。然而,儿童早衰症患者心脏的病变机制尚不明确,当前也缺乏有效治疗手段。

研究表明,DNA损伤积累与衰老发生关系密切。与其他早衰症类似,早衰症患者细胞存在明显的基因组不稳定特征。然而,儿童早衰症相关DNA损伤的来源及其如何导致心脏病变的产生等问题仍有待回答。

小鼠心肌萎缩机制与干预模式图。同济大学供图

该研究发现,早衰的小鼠心脏及心肌细胞变小,心脏功能显著下降,呈现心肌萎缩的表型。数据分析发现早衰的小鼠心脏发育、细胞尺寸等通路基因的表达显著改变。此外,DNA损伤应答相关基因的表达水平在早衰小鼠心脏中亦存在显著变化。基于此,团队成员决定聚焦早衰小鼠心脏的DNA修复调控开展研究。

此前的研究中,团队已在细胞和小鼠水平上开发了多种DNA修复的定量报告系统。然而,由于成年小鼠心肌细胞分离、体外培养及转染存在较大难度,如何在体内利用报告系统定量研究心脏中的DNA修复成为亟待解决的技术难点。

为此,团队成员基于已有研究基础,建立了一种新的DNA修复体内报告模型,实现了心肌中DNA修复的高效在体检测。利用该模型,研究人员发现早衰小鼠模型的心肌细胞中存在严重DNA双链断裂积累及基因组不稳定现象,这来源于双链断裂修复通路中非同源末端连接通路修复能力的显著降低。进一步研究发现,早衰小鼠心脏中出现了一种损伤应答上游激酶的表达提升与激活。进一步的机制研究发现:该激酶导致下游转录因子激活,最终介导了心肌萎缩的发生。

研究团队用异丙肾上腺素(ISO)诱导动物模型的病理性心肌肥大与心力衰竭,对早衰小鼠进行为期两周的间断性ISO给药,可促进早衰小鼠心脏的肥大性生长,使原本呈萎缩表型的心脏回复到与野生型小鼠相当的尺寸。值得注意的是,ISO处理还明显改善了早衰小鼠的心功能,并显著延长了早衰鼠的存活时间。

该研究揭示了早衰小鼠心肌中DNA双链断裂修复的异常介导器官功能退化的分子机制,为靶向干预心肌萎缩提供了潜在靶点通路和极具临床价值的候选方案。(来源:中国科学报 张双虎)

相关论文信息:https://doi.org/10.1073/pnas.2309200120

 
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