作者:池天 来源:《细胞》 发布时间:2022/7/24 20:47:42
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世界首张小鼠“扰动图谱”解码基因功能

 

“人类基因组早被测序,但其功能至今深藏不露,这严重妨碍了疾病诊治。”上海科技大学生命学院教授池天说,“21世纪生物医学的重要任务就是解码人类基因组这部‘神秘天书’。”

7月22日,池天团队在《细胞》在线发表论文,报道了一种崭新的小鼠基因打靶技术iMAP,并快速鉴定了90个基因在39种组织的基本功能,构建了世界首张小鼠微型“扰动图谱”。该基因解码技术为破解人类基因组密码提供了强大武器。

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 iMAP原理 受访者供图

革命性的iMAP

“iMAP融合了Cre-loxP和CRISPR-Cas9技术。”池天介绍说,“通过药物诱导,能在小鼠全身敲除100个基因,但每个细胞只能随机敲除一个,从而将小鼠转化为嵌合体动物(mosaic organism)。”

野生型动物各细胞基因组相同,嵌合体则由携带不同基因组的细胞构成。iMAP嵌合体可用于快速普查100个靶基因分别在全身各种细胞中的基本功能,同时也能通过简单的交配繁殖衍生出100个传统的单基因敲除品系,从而大大降低后者的制备成本。

作为概念验证,池天团队检查了90个基因敲除后分别对39种器官/组织/细胞的存活、扩增或细胞分化的影响,描绘了全球第一张“扰动图谱”。虽然这张图谱只是全基因组图谱的雏形,但已提供了大量难以用其他技术轻易获得的宝贵信息,更为描绘全基因组图谱奠定了基础。

目前,单细胞生物学的领军人物Aviv Regev已与池天酝酿发起“单细胞扰动图谱计划”,准备在全球范围内联合多个实验室,利用iMAP在单细胞水平描绘小鼠全部2万个蛋白编码基因在全身各组织的扰动图谱。

“这一图谱将成为生物医学研究史上的一个重要里程碑——此后,探索小鼠任何基因的基本功能会像查找基因序列一样简单,而不再动辄需花费多年心血。”池天说。

该图谱将成为生物医学研究的分水岭,除了鉴定蛋白编码基因的功能,iMAP也可用于解码基因组任何其他序列、探索“老药新用”和筛选药物靶点等。iMAP也有推广到其他模式生物的可能性;有水稻专家已经计划利用iMAP改良水稻品种。耶鲁大学一位国际著名免疫学家给池天团队的贺信中预言,“iMAP将变革众多领域”。

八年科学“马拉松”

iMAP功能强大,但其诞生的背后却是一场长达八年、历经六届学生前赴后继努力的科学“马拉松”。

2014年,池天还在耶鲁大学,当时CRISPR基因编辑技术已问世,而池天又熟悉Cre-loxP。他突发奇想,试图融合这两种技术,但同事并不看好。“有人不屑一顾,有人直呼疯狂,大多心存疑虑。”池天回忆,“这也不奇怪,因为iMAP太新了,是0到1,没有主流技术可以直接对标。就如同当年PCR概念萌芽后,甚至初步结果出来后,仍然在Cetus公司内部遭到冷遇,这好像不可思议,其实不难理解。”

iMAP的研发过程充满了艰辛和曲折。“我们踩了很多坑,有些坑很诡异。”为使同行避免重蹈覆辙,这些失败的实验,部分已于两年前以预印本形式发表。经Ravinder Kaundal (耶鲁大学博士后)和陈玉鑫、毛少帅、刘波(分别是上科大生命学院2014、2015、2016级研究生)等的努力,到2018级博士生荆征宇加入课题组时,终于曙光初照,但道路依然坎坷。“我们的研究工作很少有可以参考的文献,研究期间我们遇到了各种困难,好在最后成功了。”荆征宇回忆。

今年毕业、带领过荆征宇和2019级博士生张校铭攻关的2016级博士生刘波表示,“项目的成功离不开池老师统揽全局、精心计划,也离不开实验室成员们的团结一心、努力工作。”除了学生非常给力,学校的大力支持也让池天的研究如鱼得水。

“我在耶鲁启动过其他数个像iMAP一样的高风险课题,但都因经费原因夭折了。而上科大鼓励教授勇于坐冷板凳,诺奖得主James Rothman也表示上科大适合我。”池天补充说,“所以叮嘱学生,课题必须做到底,论文非顶刊不发。”

iMAP研发过程是“山高路远坑深”,但审稿过程相当顺利。今年2月15日投稿,3月10日得到反馈,月底补完实验,5月12日论文就被“原则上接收”,6月21日被正式接收。从论文“原则上接收”到正式接收这一个多月里,团队在期刊编辑的要求下,反复修改打磨论文,力图清晰展现iMAP革命性的一面。

“编辑非常敬业,亲自动笔改写文章,这是非常少见的。”池天说。编辑部还邀请Aviv Regev为iMAP撰写Preview与论文同时发表,但因时间冲突,最后决定写相关的长篇综述,此文将于今年11月发表。

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池天(后排右三)团队 受访者供图

要“坐得起冷板凳”

“静待花开终有时,不要去羡慕别人取得的成果,相信每一朵花开绽放的前提都是你提前埋好了种子。”刘波这样分享他的科研感悟。

在充满挑战的科研生活中,荆征宇对自己的博士生涯做了一个总结:“我不仅学习了如何去解决一件问题,而且我发现科研本身真的是件非常有趣的事情!虽然过程中总是伴随着许多的失败和挫折,但保持激情和足量的时间投入后总会有所收获的。”

而对张校铭来说,实验的过程比结果更重要,“解决难题、不断简化流程、建立起一套新的体系……过程中我感受到自己能力的提升,这是我一直所追求的”。

“宝剑锋从磨砺出,梅花香自苦寒来。”陈玉鑫非常怀念团队众志成城攻克科研难题的那段时光——池天老师富有冒险精神和探索精神、研究团队不畏艰难、通力合作,最终促成了iMAP的诞生。“此外,我还有个很大的收获:如何面对一次次的失败又不丧失信心;如何在面对不断失败时,发现通往曙光的道路并积极主动地解决问题,同时仍然心怀希望地生活和工作。”陈玉鑫说。

“做的了钢铁侠,坐得起冷板凳。”池天引用上科大校长江绵恒对上科大首届研究生的新生寄语,“一剑八年,证明我们‘坐得起冷板凳’。上科大有优良的双创基因,我们因此也有希望‘做得了钢铁侠’,剑击病魔,造福人类。”(来源:中国科学报 张双虎 黄辛)

相关论文信息:https://doi.org/10.1016/j.cell.2022.06.039

 
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