来源:Quantitative Biology 发布时间:2022/5/31 10:23:53
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QB | 前沿研究:DNA甲基化分析揭示高加索人群早期肾细胞癌亚型的新型潜在特异性基因标志物

论文标题:DNA methylation profiling reveals new potential subtype-specific gene markers for early-stage renal cell carcinoma in Caucasian population (DNA甲基化分析揭示高加索人群早期肾细胞癌亚型的新型潜在特异性基因标志物)

期刊:Quantitative Biology

作者:Alvaro Filbert Liko, Edward Ciputra, Nathaniel Alvin Sanjaya, Priskila Cherisca Thenaka, David Agustriawan

发表时间:24 Jan 2022

DOI:10.15302/J-QB-021-0279

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肾细胞癌(RCC)是世界范围内最常见的成人癌症之一,由于缺乏早期诊断、耐药性及其多样化的分子背景,因此在管理上具有挑战性。RCC与表观遗传异常密切相关,包括DNA甲基化。由于缺乏早期诊断导致I期RCC的表观遗传图谱还鲜有报道。

QB期刊最近刊发了一篇题为“DNA methylation profiling reveals new potential subtype-specific gene markers for early-stage renal cell carcinoma in Caucasian population”的文章(点击文末“阅读原文”下载PDF全文)。文章通过检索患者的临床数据、甲基化β值和mRNA表达数据,进行差异甲基化和表达分析以获得差异甲基化的CpG基因对。使用Pearson相关检验选择其表达和甲基化水平之间负相关的 CpG 基因对,然后筛选体细胞突变。使用 Kaplan-Meier 和ROC曲线分析突变的生物标志物能力,最后进行蛋白质网络和功能富集分析。最后在透明细胞(KIRC) 和乳头状 RCC (KIRP) 中获得了差异甲基化CpG基因对,但在嫌色RCC (KICH)中未获得。随后选择了六个反向相关的CpG基因对发现,ATXN1和RFTN1对KIRC有预后价值,GRAMD1B和TM4SF19对KIRP有预后价值,并发现VIM和RFTN1对KIRC有诊断价值,TNFAIP6和TM4SF19对KIRP有诊断价值。

全文概要

肾细胞癌 (RCC) 是一种恶性细胞在肾小管中形成的疾病,占肾癌的 90% 以上。根据世界卫生组织的最新数据,全球每年有超过 140,000 例 RCC 相关性死亡。大多数RCC病例是散发的,并且与表观遗传改变而不是基因突变有关。但早期的研究未将其结果与组织学亚型相关联并且也没有关注早期RCC的进展。

本文根据美国癌症联合委员会 (AJCC) 对高加索人群的早期(I 期)RCC分类,通过对三种 RCC 亚型(KIRC、KIRP 和 KICH)的差异甲基化分析,鉴定出新的甲基化驱动基因标记。使用 TCGA 数据库的人群,通过分析其预后和诊断价值,探索与每种 RCC 亚型相关的蛋白质相互作用和通路富集来阐明其临床相关性(图1)。

图1. 全文流程图

作者首先使用 Fisher 精确检验对I期RCC组织样本的差异甲基化进行分析,结果在KIRC I期样本中获得了74个差异甲基化区域(DMR),在KIRP I期样本中获得了520个DMR。并且发现,ATXN1在 KIRC 和 KIRP 重复出现。因此,文章后续对ATXN1 进行了进一步分析。

随后作者将表达水平的变化与甲基化值进行比较,只使用与其相应 CpG 位点的甲基化值具有反比关系的基因。本文比较了 KIRC I 期和正常样本之间前 5 个上调基因的表达水平,其中 VIM 是最显着的基因表达变化。

同时在KIRC中比较了癌症和正常组织样本之间这 10 个基因的表达水平,其中 TNFAIP6 在癌症样本中的表达增加最显著,而 CASR 的表达减少最显著。

从上述选定的基因中,使用 Pearson 相关检验证实了每个基因表达与其 CpG 甲基化值的关联。结果显示 KIRC 的 4 个基因呈负相关,其中 VIM 具有最强的相关性。同时,KIRP中8个基因呈负相关,TNFAIP6相关性最强。

使用癌症体细胞突变目录(COSMIC)数据库来验证选定基因在癌症进展中的突变率和作用。结果表明所有选定基因与任何癌症类型之间没有记录的关联。

作者使用 Kaplan-Meier 曲线进行了OS分析,同时计算每个基因的风险比及其 95% 置信区间。结果显示高 ATXN1以及高RFTN1表达与KIRC中较低的总生存期相关,高TM4SF19以及高GRAMD1B表达与较低的KIRP总生存期相关。同时,VIM和TNFAIP6的表达分别与 KIRC 和 KIRP 的总生存期没有显着相关性。

ROC分析显示,对于 KIRC,只有 RFTN1 和 VIM 表达可用于区分 KIRC 和健康个体以及其他 RCC 亚型。对于 KIRP,TM4SF19 和 TNFAIP6 表达可能能够区分 KIRP 和健康个体。但其区分RCC 亚型的准确性较低。

最后作者使用 STRING Web 工具进行蛋白质-蛋白质相互作用研究。ATXN1、HLA-B、RFTN1和VIM的多蛋白分析结果共有34个节点和173个相互作用。另外,文章为 RFTN1 构建了一个单一的网络分析,结果总共有24个节点和49个交互。随后对图中重要结节的相互作用进行功能富集分析,发现这些相互作用与免疫反应、蛋白质表达和机制、细胞凋亡、自噬、有机酸代谢、涉及特定疾病的途径、移植物抗宿主病和流感高度相关。

同时,对于KIRP,TM4SF19、GRAMD1B和TNFAIP6的多蛋白分析结果共有33个节点和465个相互作用。TM4SF19 交互网络共产生27个节点和55次交互,而GRAMD1B交互网络共产生20个节点和32次交互。富集的通路有:免疫信号、炎症、代谢相关途径和代谢物转运。

最后,作者提出需要对这些发现进行后续确认,例如使用实际RCC细胞系、动物模型或患者标本进行基因表达和甲基化研究。其次,文章中的蛋白质-蛋白质相互作用研究和功能富集分析显示与 KIRC 中的免疫反应、代谢途径以及抗原加工密切相关。这些发现和 KIRC 已知特征相吻合。最后,文章还强调要将数据范围限制在“第一阶段”和“高加索人群”来最小化混杂变量的影响。

Quantitative Biology期刊介绍

Quantitative Biology (QB)期刊是由清华大学、北京大学、高教出版社联合创办的全英文学术期刊。QB主要刊登生物信息学、计算生物学、系统生物学、理论生物学和合成生物学的最新研究成果和前沿进展,并为生命科学与计算机、数学、物理等交叉研究领域打造一个学术水平高、可读性强、具有全球影响力的交叉学科期刊品牌。

QB期刊目前已被ESCI, Scopus, CSCD等国内外重要数据库收录。

《前沿》系列英文学术期刊

由教育部主管、高等教育出版社主办的《前沿》(Frontiers)系列英文学术期刊,于2006年正式创刊,以网络版和印刷版向全球发行。系列期刊包括基础科学、生命科学、工程技术和人文社会科学四个主题,是我国覆盖学科最广泛的英文学术期刊群,其中13种被SCI收录,其他也被A&HCI、Ei、MEDLINE或相应学科国际权威检索系统收录,具有一定的国际学术影响力。系列期刊采用在线优先出版方式,保证文章以最快速度发表。

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