作者:刘兴国等 来源:《科学进展》 发布时间:2022/4/17 19:26:14
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研究发现帕金森症线粒溶酶体胞吐的全新病理

 

中国科学院广州生物医药与健康研究院刘兴国课题组和浙江大学田梅课题组合作,在诱发帕金森症的临床药物氟桂利嗪的机制研究上取得进展。相关研究4月13日发表于《科学进展》。该研究的帕金森症表型部分与中山大学教授黎明涛团队合作完成,线粒体自噬部分与南开大学教授陈佺团队合作完成,并得到郑州大学等多个团队的合作。

该研究发现氟桂利嗪诱导线粒体功能障碍并特别减少大脑中的线粒体数目,被诱导细胞通过线粒溶酶体(mitolysosome),一种溶酶体包裹着线粒体的新型细胞器互作结构,将线粒体排到细胞外,从而减少细胞中的线粒体总量,进而引发帕金森症。该工作不仅发现帕金森症中一条独立于线粒体自噬外的全新线粒体质量控制模式,而且建立了一种基于化合物且无需基因操作制备无线粒体细胞的新方法。

帕金森症这一衰老相关的退行性疾病极大的困扰着人们的健康和生活,随着老龄化社会愈加严峻。与Parkinson这一名称相关的PINK1-PARKIN介导的线粒体被自噬体吞噬而被清除,是帕金森症的重要病因。而帕金森症中,除了线粒体自噬外,是否还存在其他线粒体质量控制途径来清除线粒体,一直是一个谜。

药物诱发的帕金森症是仅次于原发性帕金森症的第二大帕金森症。在诱发药物当中,氟桂利嗪和桂利嗪,作为钙离子通道抑制剂被广泛用于治疗眩晕、偏头痛、癫痫、和外周血管疾病,诱导的帕金森症占据着很高的比重。然而药物诱导的帕金森症的机制一直不清楚,制约着这类疾病的预防和治疗。

研究发现,氟桂利嗪可以诱导小鼠产生类帕金森症的表型,具体表现在:转棒试验中的运动协调能力下降,矿场实验中的运动路程降低和水迷宫实验的学习记忆能力减退等。病理学研究表明纹状体的多巴胺浓度下降。采用正电子发射断层显像和X射线断层扫描(PET-CT)表明脑的葡萄糖摄入升高,蛋白印迹更是证实了脑而不是其它器官中线粒体总量出现了显著下降。在人神经前体细胞中,氟桂利嗪导致线粒体数目急剧下降,令人惊奇的是,3天后几乎所有的线粒体影踪全无。

“线粒体去哪儿了?”,围绕这一现象,随后的机制研究发现氟桂利嗪可以诱发神经细胞中的线粒体与溶酶体通过一种直接融合的方式产生mitolysosome,这一细胞器新型结构。Mitolysosome,是本研究创造的英文新词汇。这一过程不依赖线粒体自噬的参与,mitolysosome随后通过VAMP2/STX4依赖的囊泡形式的外排,而导致了细胞中的线粒体总量的下降。

研究人员通过基于全基因组范围CRISPR/Cas9敲除筛选结合基于mito-GFP线粒体总量标记进行了基因筛选并发现了调控这一过程的系列新基因。因为线粒体胞吐在病理生理环境中均发生,例如在神经元和星形胶质细胞可以释放线粒体在脑内循环和转移。

该研究发现溶酶体依赖的新型线粒体胞吐途径可能具有广泛的生理病理意义。

值得一提的是,通过氟桂利嗪处理可以产生一种完全去除线粒体的哺乳动物细胞模型。作者在人、鼠的多种细胞中都进行了尝试并获得了成功,由此可以获得完全不含线粒体的真核细胞。这种新型细胞模型有着广阔的应用前景:可以对带有线粒体DNA突变的病人细胞的线粒体进行清除,结合线粒体传递技术矫正线粒体的遗传缺陷;也可以直接通过这一不含线粒体干扰的新模型研究线粒体的新功能。(来源:中国科学报 朱汉斌 黄博纯)

相关论文信息:https://doi.org/10.1126/sciadv.abk2376

 
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