作者:徐彦辉等 来源:《科学》 发布时间:2022/10/11 13:23:42
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科学家绘出表观遗传和转录起始研究“框架图”
新研究揭示+1核小体调控转录起始的分子机制

 

10月7日,《科学》在线发表复旦大学教授徐彦辉课题组的研究成果。研究人员解析了包含+1核小体的PIC-Mediator复合物结构,首次展示了转录起始复合物与+1核小体的紧密结合,表明+1核小体对转录起始复合物在染色质上组装的重要调控作用,建立了表观遗传和转录起始的直接关联。

作为基因表达调控的核心,转录起始过程发生在基因启动子区,通过染色质重塑复合物剔除核小体暴露出启动子, 允许转录起始复合物(PIC)的组装, 在中介体(Mediator)的帮助下,组装成PIC-Mediator转录起始超级复合物。

PIC-Mediator是转录起始调控的核心,基因表达主要受转录因子和表观遗传调控。其中转录因子结合在增强子和启动子附近促进PIC-Mediator的招募和组装,而表观遗传对转录的调控集中在启动子下游的第一个核小体上(称为+1核小体)。与其他核小体不同,+1核小体含有组蛋白乙酰化和H3K4三甲基化修饰,特征性的组蛋白变体H2A.Z和H3.3。

目前绝大部分研究显示转录复合物与+1核小体是分离的,同时转录机器进入延伸状态才遇到并绕过+1核小体。以往的测序研究表明,多数+1核小体位于基因转录起始位点(TSS)下游约40碱基对处。受这一现象启发,研究团队构建了包含核小体和启动子的模板,根据核小体与转录起始位点(TSS)之间的距离,命名为T40N(T代表TSS,N代表核小体,数字代表距离)、T50N和T70N。

利用体外重构法,研究人员组装了分别结合三种+1核小体的PIC-Mediator转录起始超级复合物,通过结构和生化分析,发现+1核小体与PIC-Mediator复合物存在多处直接相互作用及多种作用方式,能结合 TFIIH和Mediator多个亚基,促进PIC-Mediator在染色质上的组装和转录起始活性。

PIC-Mediator更倾向于结合T40N核小体,形成较为稳定的相互作用。也可以结合T50N核小体,这时候会有一部分核小体趋向于解离,原因是核小体与复合物距离增加,结合要造成DNA的弯折产生张力部分抵消结合的吸引力。而到了T70N核小体,直接接触就没有了。体外转录起始活性实验显示,T40N核小体可以增强转录活性,而T70N则没有。

核小体与PIC-Mediator通过静电相互作用结合,没有明显的序列特异性。比如TFIIH和Mediator亚基的碱性区,在整体复合物的框架下,结合核小体DNA的酸性骨架和H2A.Z-H2B的酸性表面。这种结合的特点是特异性低,只要电荷相反并,位置临近,就有吸引力。因此包容度高,可以允许一定程度的构象变化及核小体的位置变化,使得转录机器能够结合到各种不同启动子的核小体上。

+1核小体在转录起始到转录早期延伸系列动过过程中都可能发挥作用,也是基因表达调控的核心区域。目前主流观念认为,转录机器在进入到延伸阶段才会碰到核小体,该项工作首次在分子水平上展示出了转录起始复合物与+1核小体的紧密结合,将转录起始位点附近的表观遗传信号和转录起始建立了直接关联。这将改变我们对转录起始过程和以+1核小体为代表的染色质相互关系的传统看法,为研究表观遗传和基因表达调控提供新的指导框架和结构基础。(来源:中国科学报 黄辛 张双虎)

相关论文信息:https://doi.org/10.1126/science.abn8131

 
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