来源:Biomedicines 发布时间:2022/1/29 19:31:55
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胶质瘤中的异柠檬酸脱氢酶突变:遗传学、生物化学和临床适应症 | MDPI Biomedicines

论文标题:Isocitrate Dehydrogenase Mutations in Glioma: Genetics, Biochemistry, and Clinical Indications(胶质瘤中的异柠檬酸脱氢酶突变:遗传学、生物化学和临床适应症)

期刊:Biomedicines

作者:Yang Liu, Fengchao Lang, Fu-Ju Chou, Kareem A. Zaghloul and Chunzhang Yang

发表时间:27 September 2021

DOI:10.3390/biomedicines8090294

微信链接:

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期刊链接:

https://www.mdpi.com/journal/biomedicines

研究背景

异柠檬酸脱氢酶 (IDH) 突变是肿瘤发生的征兆之一,祖胶质细胞通过该事件发生恶性转化。突变的IDH酶给癌症生物学带来了实质性的变化,在代谢、癌症生物学和神经胶质瘤的治疗敏感性方面建立了独特的模式。因此,更深入地了解IDH突变的作用对于提高神经胶质瘤和其他具有相似遗传特征的恶性肿瘤的治疗效果具有重要参考价值。

研究表明,IDH突变已成为神经胶质瘤鉴别诊断中最重要的一组参数。此外,由于IDH突变经常诱导全基因组DNA和组蛋白高甲基化,甲基化分析的引入可以进一步提高神经胶质瘤分类的准确性。因此,IDH突变状态在判断胶质瘤分类和选择合适的治疗策略中具有重要价值。

美国国家癌症研究所神经肿瘤科杨博士和国家神经疾病和中风研究所外科神经病学分会Zaghloul博士的研究团队在Biomedicines 期刊上发表了综述,题为胶质瘤中的异柠檬酸脱氢酶突变:遗传学、生物化学和临床适应症 (Isocitrate Dehydrogenase Mutations in Glioma: Genetics, Biochemistry, and Clinical Indications)。该综述概述了有关神经胶质瘤中IDH突变现有的研究内容,并详细讨论了其在遗传、生化和临床适应症方面的独特特征。

IDH新变体活性

IDH突变体赋予了酶一种新的活性,可将α-酮戊二酸 (α-KG) 转化为癌代谢物D-2-羟基戊二酸 (D-2-HG),从而影响细胞表观遗传学和代谢。因癌症相关IDH突变而发生的催化活性改变后来被称为“新变体活性”。

D-2-HG

D-2-HG是一种新型代谢物,在正常脑细胞中不存在,但在神经胶质瘤细胞中以极高的水平积累。细胞的D-2-HG水平的强烈对比表明,这种癌代谢物可能是IDH突变癌症患者临床监测和诊断的理想生物标志物。

癌症相关的IDH1突变

自IDH被发现以来,近年来多项研究表明,它在许多关键生物过程中发挥着重要作用。人类细胞表达三种IDH亚型。IDH1位于细胞质和过氧化物酶体中,而IDH2和IDH3位于线粒体基质中。IDH1和IDH2都是异二聚体,并且在基因序列上表现出高度相似性 (图1A)。IDH1和IDH2催化相同的可逆反应,如下所示:异柠檬酸脱羧形成α-KG,同时还原NADP+作为辅助因子,形成NADPH (图1B)。由于癌症相关突变主要发生在IDH1中,因此学者主要关注IDH1突变体及其对癌症生物学的影响。IDH1突变的R132H和R132C变体是人类恶性肿瘤中观察到最多的体细胞变化,并且在所有IDH1突变癌症中有91.86%被鉴定 (图1C)。

图1. 癌症相关的IDH1突变。(A) 智人IDH1结构的带状图。黄色高亮表示NADP。红色高亮表示α-酮戊二酸 (α-KG。该结构基于已知的晶体学4KZO进行可视化。(B) IDH1酶催化中心的结构。黄色高亮表示NADPH。红色高亮表示α-KG。该结构基于已知的晶体学4KZO进行可视化。(C) IDH1体细胞突变的频率 (上图) 和IDH1人类恶性肿瘤中的突变 (下图)。百分比是从癌症体细胞突变目录 (COSMIC) 数据库中计算出来的。

结论

在过去十年中,许多学者努力研究神经胶质瘤中IDH突变的生物学,并且已取得了很大的进展。有越来越多的证据表明,通过改变细胞表观遗传学、代谢、DNA修复途径和氧化还原稳态,IDH突变与恶性转化之间存在相关性。这为把这些途径作为IDH突变癌症的治疗方法提供了新的思路。神经胶质瘤小鼠模型的最新研究结果提供了关于神经胶质瘤生物学和治疗学的诸多见解。特定的突变IDH小分子抑制剂和IDH1突变小鼠模型已经开发出来。同时也有越来越多的研究证明了靶向突变IDH在癌症治疗中的潜在价值。因此,需要更多学者来努力研究IDH突变在肿瘤发生和临床转化中的作用。

Biomedicines 期刊介绍

主编:Shaker A. Mousa, Albany College of Pharmacy and Health Sciences, USA

期刊主题涵盖人类健康和疾病的所有方面,如疾病的发病机制、转化医学、纳米医学、基因疗法、细胞疗法、生物制品、生物医学研究中的生物材料、天然生物活性分子、生物相似物、靶向特异性抗体以及重组治疗蛋白等。目前期刊已被SCIE、Scopus和PubMed等数据库收录。

 
 
 
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