近日，中科院上海药物所在抗幽门螺旋杆菌药物研究方面取得重要进展，发现了一系列具有显著抗幽门螺旋杆菌活性的新化合物，其研究结果发表在最近一期美国《药物化学杂志》(Journal of Medicinal Chemistry)上。

 

幽门螺杆菌（Helicobacter pylori，Hp）是一种螺旋状厌氧细菌，与慢性胃炎、胃粘膜相关淋巴样组织（MALT）淋巴瘤等疾病的发生都关系密切。Hp感染了世界范围内一半以上的人口，也是目前唯一被确认为胃癌致病因素之一的细菌。脂肪酸是生物体内一类具有十分重要生理活性和生物学功能的物质。β-羟酯酰脱水酶（FabZ）是II型脂肪酸合成途径脂肪酸碳链延长循环阶段中的一个重要的酶，是抗菌药物设计的重要靶标。Hp感染目前主要采用联合用药，但由于易产生严重的副作用，或易产生耐药性，因此，需要寻找更有效的新型药物。

 

上海药物所沈旭课题组与蒋华良课题组合作，带领博士生张良和刘伟治通过高通量筛选技术发现两个HpFabZ小分子抑制剂，同时解析了HpFabZ和HpFabZ-抑制剂复合物的晶体结构，阐述了FabZ的催化和抑制机制。在此基础上，柳红研究员带领博士生贺凌燕等综合运用药物设计、有机合成、结构生物学和分子细胞生物学方法，发现了一系列具有显著抗幽门螺旋杆菌活性的新化合物。他们设计合成了两个系列的化合物，并测试了对HpFabZ的酶抑制活性，其中有五个化合物的半数抑制浓度小于2 μM，并测定了这五个抑制剂与HpFabZ复合物的晶体结构。为进一步提高活性，他们又针对抑制剂与酶复合物结构，运用组合化学集中库的方法设计了280个小分子，经虚拟筛选及类药性分析，选择了十二个化合物进行了合成和生物测试，结果有八个化合物有较好的活性，阳性率（hit rate）高达66.7%，其中一个化合物的半数抑制浓度为0.86 μM，活性是起始化合物的46倍。

 

这些研究成果具有重要的学术价值，为基于HpFabZ的药物设计提供了重要的信息，也为运用交叉学科技术进行药物发现研究提供了好的模式。（来源：中科院上海药物研究所）

 

（《药物化学杂志》（Journal of Medicinal Chemistry），52 (8), pp 2465–2481，Xu Shen，Hualiang Jiang）