血管内皮生长因子(VEGF)抗体贝伐单抗具有抗肿瘤新生血管生成作用，可有效治疗结直肠癌、非小细胞肺癌(NSCLC)、肾细胞癌以及乳腺癌等恶性肿瘤。正当贝伐单抗临床应用越来越广之际，《美国医学协会期刊》（JAMA ）最近发表了一项荟萃分析称，接受该药治疗的癌症患者静脉血栓栓塞(VTE)危险显著增加。癌症患者本身就存在较高的VTE危险，因此临床医师及患者不能不对此予以关注。

 

贝伐单抗治疗的不良反应中，已明确的包括动脉血栓栓塞，但对于VTE却存在争议。美国纽约斯托尼布鲁克大学的纳鲁里(Nalluri)等开展上述荟萃分析，目的就是为了评价贝伐单抗治疗的VTE总体危险。

 

Nalluri等检索了PubMed和科学网络(Web of Science)等数据库(1966年1月至2008年1月)以及美国临床肿瘤学会(ASCO)会议摘要(2000年1月至2008年1月)，共纳入15项关于晚期实体肿瘤的随机对照研究(7956例患者)进行分析。结果表明，贝伐单抗治疗的VTE及严重VTE发生率分别为11.9%和6.3%;与对照组相比，贝伐单抗治疗组VTE危险显著升高，其相对危险(RR)为1.33(P<0.001)。

 

贝伐单抗治疗为何会导致VTE危险?Nalluri等分析，其可能原因包括:抑制VEGF诱导的内皮再生，使内皮下促凝磷脂暴露;减少一氧化氮和前列环素生成;使肿瘤释放促凝物质增多;上调促炎症细胞因子表达，造成内皮损伤和原位栓子生成等。

 

1年以前，其他学者也曾进行类似的荟萃分析并发表于《美国国立癌症研究所杂志》[J Natl Cancer Inst 2007， 99(16): 1232]，其结果为贝伐单抗联合化疗并不增加VTE危险。但是，Nalluri等认为该分析纳入研究及患者数量太少(5项，1745例患者)，此后又有大量关于贝伐单抗的研究数据公布，因此该分析未能真实反映贝伐单抗的VTE危险。而根据他们的最新荟萃分析，贝伐单抗药品包装上可能需要加上相应的黑框警告，以提醒临床医师及患者对此危险提高警惕，并给予恰当的监控和处理。

 

Nalluri等评价了贝伐单抗治疗相关VTE的可能危险因素。他们发现，癌症类型可能影响VTE发生率，结直肠癌患者发生率最高(19.1%)，肾癌患者最低(3%)，NSCLC、乳腺癌患者居中(分别为14.9%、7.3%)。他们认为，对于上述高危癌症患者，应用贝伐单抗时有必要进行预防性抗凝治疗。遗憾的是，分析者未能找到其他的危险因素。就连贝伐单抗用药剂量，似乎对VTE危险也无影响，或者其影响太小从而无法测出。分析表明，2.5 mg/kg和5.0 mg/kg贝伐单抗治疗的VTE危险均显著高于对照组。为了真正区分高危和低危患者，有必要进一步明确VTE危险因素。

 

围绕这项荟萃分析结果，各方人士纷纷表达了自己的观点。  美国医学网站Medscape专家顾问、印第安纳大学癌症中心的斯莱奇(Sledge)指出，这个结果并不令人感到特别意外，因为贝伐单抗毕竟是作用于血管的药物。但是，该结果仍然具有重大的临床意义，尤其是在癌症患者本身已经是VTE高危人群的前提下。

 

贝伐单抗制造商声明，该结果与其提供的产品安全资料并无出入，癌症患者无论采取何种治疗，都可能发生VTE，一般通过抗凝治疗都能解决。

 

该结果也引起了上述2007年荟萃分析者的注意。美国杜克大学医学中心的赫维兹(Hurwitz)赞成临床医师应该警惕VTE潜在危险，但他注意到，相关VTE事件中致命者很少。对于贝伐单抗相关VTE，除非有明确的抗凝治疗适应证，目前仍不应建议常规进行抗凝治疗，或拓宽预防性抗凝治疗指征。实际上，对于癌症治疗中的预防性抗凝，正是目前肿瘤学界争论热点之一，值得进一步深入探讨。（来源：中国医学论坛报 风满楼）