在自然界中，毒蛇、蝎子、子弹蚁、海芋螺等带有毒素的动物，通过毒液精准操控猎物的神经系统，使其麻痹或者过度兴奋而丧失行动能力，从而达到捕食的目的。

那么，这些毒液分子是如何调控神经系统的？

近日，深圳医学科学院颜宁、黄健、范潇团队在《自然》发表最新研究。他们聚焦大脑中枢神经系统中控制神经元兴奋的“开关”——钠离子通道Na_v1.6，解析了其分别与蝎毒、海芋螺毒素和子弹蚁毒素结合的复合物结构。他们发现，这三种来自不同动物的毒液分子，就像三个“分子黑客”，用三种完全不同的方式调控钠离子通道。

该研究不仅丰富了对钠离子通道调控的多样性，也为未来设计靶向多肽类药物提供了全新思路和工具。

三种毒素，三种开关方式

大脑中的神经信号每一次传递，都离不开一个关键的“开关”——电压门控钠离子通道，它就像“电控阀门”，负责启动每一次的神经冲动，促成神经电信号的传递。

在已发现的9种人源钠离子通道中，Na_v1.6是神经系统中最重要的“兴奋型”钠通道之一，它广泛分布在中枢和周围神经系统中，它的功能异常，与发育性癫痫性脑病等多种神经系统疾病密切相关。

已有不少药物通过抑制钠离子通道来治疗癫痫或其他神经兴奋性异常疾病。但科学界对于钠离子通道如何被激活，如何打开，却了解有限。

“此前科学家们发现，可以利用毒素来研究神经信号通道，但大多集中在‘抑制型’毒素或者抑制剂上，对于‘激动型’毒素的系统性研究较少。如果能知道‘激动型’毒素具体怎么调控离子通道的，这既能深化对钠通道结构与功能的认识，也能为多肽类药物开发提供更多分子工具。”论文通讯作者黄健说道。

通过前期的调研，研究团队在自然界中找到了三个性格迥异的“分子黑客”——蝎毒、海芋螺毒素和子弹蚁毒素。“尽管这三类毒素都是‘激动型’毒素，但它们调控钠离子通道的机制完全不同。有的让钠离子通道打开得更快，有的则让通道关闭得更慢，有的则作用于不同的结构区域。”论文第一作者、深圳医学科学院特聘研究员范潇解释。

他们观察发现，蝎毒作用在Na_v1.6通道的第二个电压感应结构域与第三个孔区胞外环之间，还被一条N-糖链牢牢“搂住”，这条原本灵活的糖链因为固定了毒素而变得稳定。海芋螺毒素呈细长结构，像一条绳索，将两个电压感受结构域牢牢“栓”在一起；而著名的“疼痛制造者”子弹蚁毒素，其毒素分子则像一个“楔子”，直接嵌入细胞膜的脂质界面，卡在通道的第二个电压感应结构域与第三个孔区胞外环之间。

“Na_v1.6作为调控神经冲动的开关，这三种毒素与Na_v1.6结合，就像以三种完全不同的方式来操控开关，但最终都通过激活钠离子通道，促使神经电信号传递，这就是所谓的‘殊途同归’。”论文共同通讯作者、深圳医学科学院特聘研究员黄健说道。

Na_v1.6与毒素分子的多种结合模式。研究团队供图

历时四年，啃下“硬骨头”

谈到这项研究的开始，要从2022年说起。当时，范潇和黄健还是普林斯顿大学的博士后，他们便围绕Na?1.6这个“最难啃的骨头”开展工作。

在所有的钠离子通道亚型中，Na_v1.6是蛋白样品获取难度最大、性质最不稳定的一类。通常情况下，一个较容易表达的离子通道只需要培养4升至10升细胞就能获得实验样品，而研究Na_v1.6通道，团队不得不将培养体系扩大至50升甚至60升。

“即便如此，我们获得的蛋白样本质量依然较差，需要后续进行大量的细胞培养和纯化，才能得到较为清晰的结构信息。”范潇回忆。更为困难的是，钠离子通道的激活状态只有毫秒级，如何在这一瞬间捕捉它的结构变化，一直是国际上的技术难题。

为此，研究团队花了半年到一年的时间攻克这一难关，通过冷冻电镜技术，逐渐建立起了Na_v1.6蛋白的纯化和结构解析体系，相关研究发表在《美国国家科学院院刊》上。“有了高质量的分子结构，后续的研究才能不断推进。”范潇说道。

随着技术体系逐渐成熟，团队开始围绕Na_v1.6开展一系列研究，从结构数据分析、多肽类毒素机制研究、神经离子通道活性记录和功能验证等方面，逐渐形成了完整的研究链条。

2025年6月，团队将论文投稿至《自然》。审稿过程历经四轮，耗时近一年。“审稿人希望看到更细致的分子机制分析，我们也觉得他们提出的意见很好，花时间进行了补充。”范潇说。

值得一提的是，这项研究在正式发表前，就已经在深圳医学科学院牵头建设的“浪淘沙”预印本平台上提前公开，引发了领域内的广泛讨论。“科学的方式应该鼓励同行之间的互相评议和交流。”范潇说。

为新药研发带来新思路

这项研究的顺利推进，离不开研究团队之间学科交叉、高度互补的合作模式。

范潇擅长冷冻电镜方法学和结构解析，黄健则有药物设计和功能验证的背景，而清华大学生命科学学院助理研究员靳雪芹长期从事电生理研究，负责功能验证实验。

更有意思的是，他们的合作从国外延续到了国内。2024年9月，黄健回国加入深圳医学科学院。2025年8月，范潇也决定回国，与黄健成为了同事。“刚回国时，我的实验室没有完全建好，就是借用的黄老师的实验空间去和学生们一起推进实验。”范潇笑着回忆。

黄健、范潇课题组合影。研究团队供图

研究背景的互补让合作变得格外顺畅。“我们很少有真正意义上的分歧，更多时候，是通过不同的视角来理解同一个科学问题，给研究带来更多新的思路。”黄健说道。

谈及研究意义，范潇介绍，Na_v1.6是治疗癫痫的重要靶点，而三种毒素展现出的高度亚型选择性，为药物设计和研发提供了新思路。“三种毒素具有三种完全不同的作用位点和方式，未来可能针对不同疾病，设计更加精准的药物调控分子。”

“另一方面，这项研究也给我们带来启示，自然界中存在的毒素分子，不仅仅作为生物本身的‘武器’，更有可能为治疗疾病的药物研发带来新思路。”黄健表示，目前团队正基于这些复合物结构，进一步开展靶向钠通道调节剂的理性设计与优化，期待为癫痫、疼痛等相关疾病的治疗提供新思路。

相关论文信息：https://doi.org/10.1038/s41586-026-10661-x