受《天然产物报告》期刊邀请，中国科学院南海海洋研究所研究员马俊英团队与山东大学教授鞠建华/尚卓团队合作，系统梳理了截至2025年10月已报道的肉桂酰基非核糖肽（CCNPs）的化学多样性、生物活性、生物合成基因簇、关键酶学机制及理性发现策略，全面总结了该类微生物天然产物从经典分离鉴定走向基因组挖掘与工程化设计的历程与前沿进展。

相关综述内容概要：CCNPs的化学多样性、生物活性、生物合成与结构拓展策略。研究团队供图

CCNPs是一类源于放线菌的特殊肽类天然产物，其结构特征在于非核糖体肽骨架上通过酯键或酰胺键连接一个邻位带有烷基侧链的肉桂酰基单元。自1992年首个CCNP成员WS9326A被报道以来，全球研究者已从土壤、海洋及动植物共生体等环境中，先后在链霉菌属、小单孢菌属、北里孢菌属和拟无枝酸菌属等4个放线菌属中累计发现并鉴定超过90个CCNPs成员。然而，该家族中肉桂酰基苯环的形成机制长期悬而未决，成为制约其生物合成认知的关键瓶颈。

该综述系统归纳了CCNPs中肉桂酰基结构单元生物合成的“统一法则”：高度还原型II型聚酮合酶以乙酰辅酶A为起始单元、丙二酰单酰辅酶A为延伸单元，在酮基还原酶和脱水酶的共同作用下组装多烯前体，随后经异构酶和环化酶的级联催化，发生关键的6π电环化与芳构化反应，最终精准构筑带邻位侧链的肉桂酰基骨架。这一保守机制的阐明，不仅填补了该领域数十年来对肉桂酰基苯环合成途径的认知空白，也为从海量基因组数据中高效挖掘潜在CCNPs生物合成基因簇提供了可靠的“分子探针”。

肉桂酰结构单元的生物合成途径。

除肉桂酰基形成机制外，该综述还系统梳理了CCNPs中多种非蛋白源氨基酸的生物合成路径，以及非核糖体肽合成酶装配线上涌现的“非常规催化策略”。其中，部分硫酯酶结构域展现出突出的多功能性——它们能在同一活性中心内，连续完成末端氨基酸的手性翻转与大环内酯化；II型硫酯酶则扮演“氨基酸穿梭机”角色，将特定氨基酸精准递送至缺失相应模块的装配位点；更有甚者，某些硫酯酶可催化两条肽链的选择性环二聚化，构筑出结构更为复杂的假二聚体大环。这些发现极大拓展了对非核糖体肽合成酶装配线可塑性与催化边界的认识，也为天然产物的工程化改造提供了新思路。

值得关注的是，Dong-chan Oh教授团队基于异构酶系统发育关系，创新性地提出了M?Z?E三型分类框架，首次实现基因序列与化学结构的直接关联。该策略的核心在于：通过解析生物合成基因簇中关键异构酶的序列特征，即可精准预测肉桂酰基邻位侧链类型及双键构型，从而将传统的“随机分离”式发现升级为以生物合成标志酶为导航的“定向挖掘”式基因组扫描。依托这一策略，研究人员已成功锁定kitacinnamycins、grisgenomycins、luxocinnamycins等多个全新CCNPs家族成员；其中kitacinnamycin H已被证实为一种新型STING免疫通路激活剂，在肿瘤免疫治疗领域展现出良好应用前景。

基于异构酶序列特征的肉桂酰侧链类型与CCNPs分类。

在结构拓展层面，该综述充分展示了组合生物合成策略在CCNPs理性改造中的应用潜力。研究人员通过在不同CCNPs生物合成基因簇间，对肉桂酰基合成模块与肽链装配模块进行跨簇“混编”，成功获得非天然类似物atratumycin B。尤为亮眼的是，该化合物的抗结核活性较其母体atratumycin提升约6倍，验证了模块化重组的可行性。这一案例有力证明，CCNPs中高度保守的生物合成模块恰如一套可自由组合的“生物合成零件”，为定向设计结构新颖、活性显著优化的非天然类似物开辟了可行路径。

在系统梳理成果的同时，该综述也指出了CCNPs深度开发的三大瓶颈：目前多数CCNPs的生物活性仍停留于初步筛选阶段，明确的分子靶点与作用机制尚待揭示；系统性的构-效关系数据仍显匮乏；更为棘手的是，其生物合成基因簇普遍超过50 kb，给基因簇捕获、重构及异源表达带来较高技术壁垒。但挑战亦孕育机遇——随着人工智能辅助的非核糖体肽合成酶腺苷化结构域底物特异性预测、生物合成信息学天然产物发现策略的兴起、稀有放线菌基因组挖掘的深入以及高效底盘菌株设计的突破，这些新技术有望加速新型CCNPs的发现进程，推动其规模化生产、成药性优化与系统活性评价迈上新台阶。

相关论文信息：https://doi.org/10.1039/d5np00084j