在国家自然科学基金、广东省科技计划等项目资助下，中国科学院广州生物医药与健康研究院染色质功能与结构研究组与深圳医学科学院副研究员李华东团队合作，成功揭示了组蛋白去乙酰化酶Rpd3L复合物响应染色质环境实现动态调控的新机制。近日，相关成果在线发表于《核酸研究》（Nucleic Acids Research）。

Rpd3L复合物染色质环境依赖性激活机制示意图。研究团队供图

基因表达调控不仅依赖DNA序列，更取决于染色质的“包装状态”。组蛋白乙酰化与去乙酰化是调控染色质开放与紧缩的核心过程，其中组蛋白去乙酰化酶（HDAC）复合物是关键调控因子。何俊团队前期已在《细胞研究》上发表Rpd3S复合物的研究成果，系统揭示了其在基因编码区催化核小体去乙酰化及介导染色质压缩的分子机制。

作为同属Sin3 HDAC家族的另一主要成员，Rpd3L在启动子区域的转录抑制、染色质稳态维持及基因表达精细调控中发挥核心作用，被认为是理解真核生物表观遗传沉默机制的重要模型。然而，Rpd3L如何识别核小体底物、响应染色质微环境并动态调节自身催化活性的分子机制，长期未获完整阐释。

研究团队利用冷冻电镜、交联质谱及酶学分析等方法，首次解析了Rpd3L与单核小体、双核小体结合的高分辨率结构，并据此构建了多种结构模型，系统揭示了Rpd3L识别核小体阵列并动态调控去乙酰化活性的分子机制。

研究表明，Rpd3L可依据核小体底物的构象灵活切换功能状态。在转录抑制因子介导下，复合物先借助近端催化结构域锚定核小体，形成初始结合体系；结合过程触发自身构象重塑，进而激活远端催化模块。复合物中Sin3蛋白的PAH结构域可识别连接区DNA，重塑相邻核小体的空间排布，稳定双核小体结合状态，以此“两步识别”模式感知染色质的空间构型特征。

该研究还首次证实，Rpd3L对双核小体具有显著的结合偏好。酶学检测显示，该复合物针对单核小体与双核小体的修饰位点存在差异，表明染色质高级结构不仅能调控复合物的催化效率，还可改变其作用位点特异性。调节亚基Rxt3作为关键功能开关，精准调控远端催化模块的活性，使复合物能够适配多样的染色质环境。

该研究厘清了Rpd3L依托染色质环境实现动态调控的结构基础，丰富了表观遗传调控的理论体系，也为靶向Sin3家族去乙酰化酶的新型药物研发提供了科学支撑。结合此前团队对Rpd3S复合物的系列研究，进一步完善了对两类同源复合物差异化调控染色质稳态的分子认知。

相关论文信息：https://doi.org/10.1093/nar/gkag443