2022年3月，复旦大学教授鲁伯埙与合作者在美国《国家科学院院刊》发文，提出可以通过筛选靶蛋白结合化合物，并针对这些化合物进行表型筛选，从而发现“不可成药靶点”的“广义抑制剂”，用于干预疾病。

利用该方法，鲁伯埙团队发现了21种潜在的内源性突变亨廷顿蛋白（mHTT）的选择性结合剂，并进一步筛选得到一个可能的有效小分子——地奈德。但受限于当时的技术水平，研究团队未能阐释清楚地奈德的具体作用机制。

鲁伯埙没有放弃，带领团队持续深耕，不仅厘清了其中的科学问题，还建立起一种全新的靶向蛋白降解策略——ERADEC。其基本原理为，利用同时结合靶蛋白与内质网膜上E3泛素化连接酶（ER-E3）的双功能小分子，促进靶蛋白与ER-E3结合，进而诱导在内质网折叠完成的跨膜蛋白或分泌蛋白，通过内质网相关降解通路（ERAD）途径进行降解。3月19日，相关研究成果发表于《细胞》。

鲁伯埙团队合影。复旦大学供图，下同

一个问题

自2001年耶鲁大学教授克雷格·克鲁斯（Craig Crews）首次提出蛋白降解靶向嵌合体（PROTAC）以来，蛋白靶向降解技术在过去二十多年间迎来了快速发展。

蛋白靶向降解技术为生物医药发展带来了革命性突破，也是目前小分子药物领域最具前景的方向之一。区别于传统小分子药物，该技术可从根本上消除体内致病蛋白的病理功能，为阐明疾病机制以及探寻新的干预策略提供重要工具乃至治疗药物。

然而，当遇到跨膜蛋白时，PROTAC等主流蛋白靶向降解技术能够发挥的作用十分有限。关键原因在于，膜蛋白或分泌蛋白在翻译合成过程中，通常会同步进入内质网并完成折叠，随后经囊泡运输进入高尔基体，最终被转运至细胞膜或分泌到胞外。在此过程中，折叠完成的蛋白基本无法接触到PROTAC所依赖的、位于细胞质或细胞核中的降解机器，因此难以奏效。

为解决此问题，近年来科学界开发了一系列新技术。然而，这些技术大多依赖于经修饰的生物大分子，难以具备小分子化合物在口服可及性、低免疫原性和成本控制等方面的优势。与此同时，这些技术大多依赖于内体-溶酶体途径，对跨膜蛋白的降解效率在很大程度上受到循环内体的影响，且依赖于特定细胞膜受体的存在。

能否开发独立于内体-溶酶体途径的跨膜蛋白靶向降解技术？鲁伯埙和很多科学家一样，希望可以攻克这一难题。

一种思路

鲁伯埙团队将目光投向了细胞内蛋白降解通路——内质网相关降解（ERAD）途径。ERAD通路负责识别内质网内折叠异常或质量不合格的蛋白，并将其送往蛋白酶体进行清除。

团队的核心思路是，设计一种小分子化合物作为“桥梁”，一端钩住内质网上的关键酶，另一端识别并抓住致病的跨膜蛋白，从而“劫持”内质网自身的降解系统，在“质检车间”内就将目标蛋白销毁。

“这个方法之前还没有人尝试过。”鲁伯埙解释，“一方面，很难找到能精准结合内质网关键酶的小分子。另一方面，ERAD系统是否能够用于降解已折叠完成且功能正常的蛋白，仍是一个有待解答的问题。”

其中关键在于找到可以“劫持”内质网降解系统的小分子。

巧合的是，鲁伯埙团队在前期探索中，意外发现了一个合适的小分子。在进一步解析地奈德作用机制时，他们发现，地奈德能够与内质网E3泛素连接酶SYVN1直接结合，促进其对mHTT 的泛素化修饰，进而诱导mHTT降解。

基于此，他们提出了ERADEC的构想。以地奈德为“桥梁”，一端结合SYVN1，另一端识别目标蛋白，中间通过化学连接子相连。当ERADEC同时结合这两个分子时，就会形成稳定的三元复合物，进而触发目标蛋白的泛素化和降解。

ROTACs与ERADECs降解机制对比。

进一步的，研究团队在实验室进行了验证。程序性死亡配体1（PD-L1）是一种典型的膜蛋白，也是肿瘤免疫治疗的关键靶点。研究团队发现，ERADEC能够显著降低细胞内PD-L1的蛋白水平，且该过程严格依赖于SYVN1及ERAD通路。在人免疫细胞重构的小鼠肿瘤模型中，ERADEC表现出显著的抗肿瘤效果，甚至优于临床上已广泛应用的PD-L1抗体药物。

此外，ERADEC策略展现出平台技术的潜力。通过改变目标配体，研究团队成功实现了对多种不同跨膜蛋白的降解。“这意味着ERADEC有望发展成为一种通用的跨膜蛋白降解平台技术。”鲁伯埙表示。

一种可能

鲁伯埙团队的这项研究工作并未停留在实验室层面。目前，论文相关专利已与相关药企签署许可协议，团队也正在加快推进第二代小分子的系列药物研发，以期使这项基础科学发现真正惠及广大患者。

“随着更高亲和力的SYVN1 配体与结构更优化的分子被开发，ERADEC策略未来有希望被应用于更多疾病相关靶点，包括肿瘤免疫治疗、代谢疾病以及神经退行性疾病等领域。”鲁伯埙告诉《中国科学报》。

他进一步比较了ERADEC策略与传统抗体药的优势。

抗体药物需要饱和结合绝大部分靶蛋白才能起效，而且几乎不可能口服，需静脉注射或更复杂的药物递送方法，治疗成本也相对高昂。鲁伯埙解释：“以PD-L1药物为例，抗体药物需要有足够多的抗体，把表面绝大多数的PD-L1都结合后，才能有效阻止它的作用。而一旦抗体随着代谢消除或者浓度不够高，露出一些PD-L1，癌细胞又会重新逃逸。”

而小分子降解剂的作用机制是直接降解靶标蛋白，可以从根源上清除靶蛋白，且降解后小分子可以像催化剂一样被重复利用。因此，所需药物浓度极低，且作用可能更彻底、成本更低、副作用更小。

“本文报道的小分子本身不能口服，但通过新的筛选和药物化学改造，我们已获得了有一定口服利用度的ERADEC分子。”鲁伯埙说，“如果未来能开发出口服药，患者无需频繁去医院注射，在家即可服药，这将极大地提高治疗可及性和患者生活质量。”

相关论文信息：http://doi.org/10.1016/j.cell.2026.01.018