肺癌是我国发病率和死亡率最高的恶性肿瘤，早期发现是提升患者生存率的关键。但早期肺癌多无症状，多数患者就诊时已属晚期。

近年来，各种先进的检测技术和治疗措施不断涌现，但已有检测技术的灵敏度与特异性仍有待提升。同时，早期肺癌发现几乎完全依赖于主动检查，需进一步提升高危人群随访依从性。

如今，这一困境迎来突破。由中国科学院杭州医学研究所（以下简称中国科学院杭州医学所）核酸分子医学中心副主任、中国科学院杭州医学所附属肿瘤医院（浙江省肿瘤医院）学术副院长胡海团队主导研发的十三种肺癌相关抗体检测试剂盒（流式荧光免疫法），正式获得国家药监局三类医疗器械注册证，成为全球首个针对CT发现肺结节（尤其是小结节）良恶性鉴别的辅助诊断试剂盒，有望显著提升肺癌早期诊断率。

中国科学院院士、中国科学院杭州医学所所长、中国科学院杭州医学所附属肿瘤医院（浙江省肿瘤医院）院长谭蔚泓指出：“这项工作从临床问题出发，不仅找到了新的标志物，还开发了一套系统的检测方案，助力肺癌早期诊断。”

十三种肺癌相关抗体检测试剂盒（流式荧光免疫法）。中国科学院杭州医学所供图

从临床出发，助力肺癌早诊

近年来，我国肺癌发病率呈现上升趋势，肺癌防治是我国恶性肿瘤防控面临的重大挑战。

肺癌患者的生存时间与其临床诊断发现的早晚密切相关，然而由于早期肺癌具有无症状隐匿性，早期肺癌患者80%以上无典型呼吸道症状，临床上出现症状就诊时多数已属晚期，晚期肺癌患者整体5年生存率不高。

目前，低剂量螺旋CT（LDCT）是肺癌高危人群（吸烟者、家族史）广泛使用的检查手段。

肺结节是早期肺癌患者主要症状之一。需要注意的是，尽管肺部小结节有早期肺癌和肺部转移癌的可能，但大多为良性。目前结节和肺癌之间的相关性，使得很多患者易陷入“结节焦虑”或过度诊疗。

此外，肺小结节的良恶性辅助鉴别对肺癌的早期发现至关重要。LDCT单独使用无法很好区分小结节的良恶性，需按照《中华医学会肺癌临床诊疗指南》等建议，进行进一步随访。但实际随访依从率普遍较低，部分研究显示不足30%，导致很多早期病灶错失干预时机。

“解决肺结节良恶性鉴别诊断，是突破肺癌早诊难题，降低肺癌死亡率的关键。”项目领衔人、中国科学院杭州医学所研究员、浙江省肿瘤医院学术副院长胡海介绍，团队从2016年开始从肿瘤自身抗体检测技术入手，寻找解决该痛点问题的路径。

胡海表示，肿瘤自身抗体检测技术能捕捉早期肺癌的“分子信号”，在癌细胞数量极少、病情隐匿时就能发出预警，非常适合早筛早诊。

为此，团队从标志物库建立和筛选开始，关关难过关关过，一步步往前推进。

人体中的蛋白种类可能超过千万，如何找到和肺癌直接相关的标志物？研究团队利用百万级癌症组织文库和多模态高通量筛选技术，筛选得到肺癌发生发展过程中重要信号通路的关键蛋白。在此基础上，研究人员结合合成生物学的方法，重组表达400余种肿瘤靶点关键信号通路蛋白，并系统建立了原核及真核细胞重组蛋白细胞培养、纯化工艺及评价体系。最后，团队结合自主开发的液态悬浮芯片技术和人工智能算法模型，13种诊断性能最优的标志物组合，其中8种为全新组合的标志物。

胡海（左二）与团队成员交流。

“生物标志物诊断价值重要在于对早期肺癌的辅助诊断，而非重复验证晚期诊断的价值。”胡海解释，抗体标志物的选择需兼顾敏感性和特异性。倘若标志物数量少，可能难以覆盖所有靶点，无法有效筛查；数量多则可能导致标志物之前存在交叉反应或协同效应，造成筛选成本高、周期长。

后续系列实验表明，团队建立的联合诊断模型能对早期肺癌和肺部良性的血清进行有效区分，且可以很好地区分早期肺癌与健康人或者良性肺病，具备临床转化价值。

对早期肺癌灵敏度大于65%

众所周知，实验室突破和实际应用之间尚存在一定距离，生产工艺、批间稳定性、成本等都是需要考虑的因素。

为实现一次检测所有指标，研究团队选择在液态悬浮蛋白芯片微球上共价偶联这13个肺癌相关抗原，用来检测人体血清中相应的肺癌自身抗体。

工艺生产流程涉及建立原核和真核细胞重组蛋白表达系统及细胞培养体系、纯化、评价体系等，且其中多个环节无法借鉴已有生产流程。

通过定制化蛋白标签设计、优化缓冲液配方等创新，研究团队攻克了检测干扰、批间差异大等问题。同时，研究团队通过引入并优化冻干工艺，解决了产品不易保存的问题，在冷藏条件下，产品货架期延长至12个月。

“所有核心原料均实现自主生产，保障了产能与稳定性。”胡海补充道。

胡海（左一）与团队成员探讨科学技术。

持续完善生产工艺的同时，团队也在马不停蹄地推进临床试验。

2022年4月，十三种肺癌相关抗体检测试剂盒顺利获得中国食品药品检定研究院产品注册检验合格报告以及配套算法软件注册检验合格报告。随后，团队迅速推进临床试验，在华中科技大学同济医学院附属同济医院、中山大学孙逸仙纪念医院和首都医科大学附属北京胸科医院共三家临床机构开展多中心临床试验。

“肺癌患者样本异质性大，需匹配健康人、良性肺病患者等对照样本，样本收集难度高。”胡海说道，考虑到生物标志物诊断价值重要在于对早期肺癌的辅助诊断，入组病例均为胸部CT检查为肺结节的患者，共纳入临床有效病例1463例，其中不同时期的肺癌病例共794例。

试验结果显示，在相同受试者人群中，该试剂盒的灵敏度和准确度均显著优于传统肿瘤标志物的灵敏度。需要强调的是，临床试验中早期肺癌样本入组占比58.19%，该试剂盒对早期肺癌灵敏度大于65%，表明其具有较好的临床灵敏度和特异度。

值得一提的是，十三种肺癌相关抗体检测试剂盒的临床诊断性能显著优于《英国NICE指南（2020年）》推荐的EarlyCDT-Lung、以及国内诊疗指南/共识推荐的七种肺癌相关抗体检测试剂盒（酶联免疫法）等现有产品，展示了其临床用途和应用价值。

胡海介绍，对于根据LDCT影像学结果无法判断是否需要进行侵入性检查的肺结节患者，该试剂盒可用于肺癌的辅助诊断，从而减少过度治疗、降低非必要手术干预率。LDCT与该方法结合，有望使我国肺癌早诊率提升至50%以上，进而提高肺癌患者的5年生存率。

微量血清即可完成检查

2025年11月19日，十三种肺癌相关抗体检测试剂盒（流式荧光免疫法）获NMPA批准的三类医疗器械注册证。该试剂盒也是全球首个获批用于肺小节的早期肺癌辅助诊断的肺癌相关抗体检测试剂盒三类医疗器械，将有力推动我国肺癌筛查与早诊能力的整体提升。

胡海（左四）在病房里查房。

目前，该产品主要应用于医院临床诊断中，可与影像学诊断结果互补。该产品具有高通量、样本用量少、准确性高、灵敏度高、重复性好等优势。

对于患者而言，仅需抽血2毫升即可完成检测，避免了穿刺活检的创伤和假阴性风险，尤其适合高龄或有基础疾病的患者，能大幅提升随访依从性。

胡海补充道：“在检测时，我们只需要10微升血清样本就可以快速高精度检测。比如患者在体检的时候，无需专门抽一管血，其他血样稍微留一点就可以，或者一滴手指血就可以。”

对CT表现不典型的病例，辅以试剂盒检测，可提升诊断准确率至85%以上，降低临床随访成本。考虑到试剂盒本身的便捷性，该试剂盒可进一步推广至基层医院甚至体检机构，大幅提升中国肺癌高危人群筛查覆盖率。

“这款试剂盒将肺癌早诊从‘看形态’推向‘查分子’。”胡海表示，这一技术突破不仅能缓解大众“结节焦虑”，更能推动肺癌防治关口前移，为“健康中国2030”癌症早筛战略提供关键支撑。

以此项工作为契机，中国科学院杭州医学所也在加快推进“所院融合”。

中国科学院杭州医学所副所长徐飞鸿介绍，2025年浙江省肿瘤医院挂牌成为附属医院，是中国科学院杭州医学所“所院融合”的代表性节点。“所院融合是我们双方共同的根本战略方针，目前我们在人才队伍建设、科研探索、体制机制改革等方面都在持续优化，以期加速形成临床提问题、科研解决问题的深度合作模式。”