在国家重点研发计划、国家自然科学基金等项目资助下，暨南大学粤港澳中枢神经再生研究院教授李晓江、研究员殷鹏团队研究发现，在亨廷顿病敲入小鼠脑中抑制泛素结合酶E2 N（UBE2N），可减少突变亨廷顿蛋白聚集，还鉴定出两种泛素特异性蛋白酶在此过程中的作用。相关成果近日发表于《自噬》。

在亨廷顿病中，突变亨廷顿蛋白与K48和K63多泛素链相连并积累。采用靶向反义寡核苷酸或抑制剂NSC697923抑制UBE2N，可通过减少K63泛素化与Usp29、Usp49基因；增加K48泛素化与蛋白酶体活性而减少亨廷顿蛋白聚集。研究团队供图

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亨廷顿病中，亨廷顿蛋白N端聚谷氨酰胺结构域异常扩增，致使亨廷顿蛋白错误折叠并聚集于神经元突起和末端。细胞清除错误折叠蛋白主要有泛素蛋白酶体系统和自噬溶酶体途径，K48连接的泛素化引导蛋白进入蛋白酶体降解，K63连接的泛素化参与多种胞内功能。课题组前期研究发现，老年猴脑中泛素结合酶UBE2N随衰老表达升高、蛋白酶体活性受损，UBE2N可通过K63位泛素化修饰促进突变亨廷顿积累；近期在阿尔茨海默病小鼠和患者脑中发现，淀粉样β蛋白生成期间UBE2N水平升高，抑制UBE2N可改善Aβ生成，机制涉及K48位泛素化的UPS途径清除。

该研究中，研究人员先利用蛋白酶体和自噬抑制剂抑制细胞降解功能，发现可溶性和聚集性的突变亨廷顿蛋白增加，抑制自噬会使亨廷顿蛋白聚集体进一步增多。在亨廷顿病敲入小鼠纹状体中，蛋白酶体系统相关活性稳定，表明脑中突变亨廷顿蛋白清除存在缺陷。

随后，研究人员合成针对小鼠UBE2N基因的反义寡核苷酸及特异性抑制剂NSC697923，对亨廷顿病敲入小鼠进行四周干预。结果显示，抑制UBE2N可减少突变亨廷顿蛋白聚集，不影响野生型亨廷顿蛋白水平，且与亨廷顿蛋白聚集相关的K63泛素化修饰减少。为探究清除机制，研究人员评估自噬标记物，发现BECN1、LC3和SQSTM1/p62无显著变化，而K48介导的泛素化水平及蛋白酶体相关活性升高，表明改变多泛素链类型和提升蛋白酶体活性有助于促进突变亨廷顿蛋白降解。

接着，研究人员对经NSC697923处理的亨廷顿病敲入小鼠纹状体组织测序，发现上调的差异表达基因中，泛素特异性蛋白酶家族成员Usp29和Usp49可被有效抑制。最后，在HEK293和HeLa细胞中敲低内源性USP29和USP49，K48位泛素化水平增强；在共同转染的120Q-亨廷顿蛋白细胞系中，亨廷顿蛋白聚集物积累降低，不影响23Q-亨廷顿蛋白表达水平。

该研究为亨廷顿病的治疗带来了新的希望。通过抑制UBE2N，有望开辟一条全新的治疗途径，为众多亨廷顿病患者带来福音。

相关论文信息：https://doi.org/10.1080/15548627.2025.2549109