6月25日，《细胞》杂发表了首都医科大学宣武医院研究员王思团队联合中国科学院动物研究所研究员刘光慧、曲静、宋默识及国家生物信息中心研究员张维绮团队历时六年的一项研究。

该研究首次系统解析了人体对急性单次运动与长期规律运动的分子细胞动态响应谱，揭示肾脏是运动效应的关键应答器官——其内源代谢物甜菜碱（betaine）作为衰老延缓的核心分子信使，通过靶向抑制天然免疫枢纽激酶TBK1，协同阻遏炎症并缓解多器官衰老进程。

研究人员表示，该发现不仅为"运动即青春之泉"的古老认知提供分子注脚，更开创了基于"运动模拟药物"实现系统性抗衰干预的全新策略。

运动诱导肾脏甜菜碱内源合成（研究团队供图）

  ?

深层分子机制尚未完全阐明

运动作为生命活动的生物学基础，是公认高效且低成本的健康促进与抗衰干预策略。然而，其深层分子机制尚未完全阐明。

在漫长进化历程中，不同物种应对环境压力发展出各异的生存策略，其运动响应的分子机制显著分化。系统开展跨物种联合研究，剖析人类与常用模式生物（如小鼠）在运动效应与机制层面的异同，对于揭示运动促进健康的普适规律至关重要。

基于此，研究团队于2019年同步启动了运动影响小鼠与人类健康的研究项目，系统刻画了年轻及年老小鼠14种器官组织对长期有氧运动的细胞分子响应特征，在时空尺度上解析了器官间协同响应的动态网络，精准阐明了运动通过重塑节律因子调控网络、激活血管新生信号、抑制多器官慢性炎症等核心通路从而延缓机体衰老的整合机制，为理解运动系统性延缓衰老提供了新视角。

研究人员表示，这一发现为后续深入解析运动对人类健康的复杂效应及开发靶向干预策略奠定了前期基础。

急性与长期运动具有差异化效应

此次研究招募了13名健康男性志愿者，开展了设计严格的自身对照试验。试验分为三个阶段：第一阶段为45天的“静息”基线期，利用严格标准化流程控制运动变量及饮食/睡眠等混杂因素；第二阶段为一次性40分钟5公里跑步的急性运动期；第三阶段为25天的长期规律运动期，从隔天一次逐渐过渡到每天一次的5公里跑步。

研究人员通过采集志愿者在不同时间阶段的血液和粪便样本，并结合健康体检数据，运用多组学分析手段，包括血液单细胞转录组学、血浆蛋白质组学、血浆代谢组学以及肠道微生物组学和代谢组学，构建了多模态数据耦合分析框架。

借助这一框架，研究人员首次将运动适应性反应这一复杂的系统生物学问题解构为一个可量化的多组学动态网络。进一步结合"人—鼠"跨物种验证体系，系统解析了单次急性运动与长期规律运动后的生理适应表现与机制。

研究表明急性与长期运动具有差异化效应：急性运动激发“生存应激型”代谢风暴与氧化损伤，而长期运动则驱动健康导向的代谢-免疫稳态重塑，并建立以代谢重编程、免疫年轻化、表观遗传维稳及抗氧化能力提升为支柱的多维适应体系。

在免疫调节方面，长期运动重塑T淋巴细胞年轻态，主要从三方面延缓了T细胞衰老：增强外周免疫细胞基因组与表观遗传稳定性；激活NRF2通路抑制炎症因子及免疫抑制受体表达；促进T细胞存活、增殖与分化能力。机制研究表明，转录因子ETS1在运动促进T细胞年轻化中发挥核心调控作用。

甜菜碱的独特作用

进一步结合小鼠运动模型，研究人员发现运动能够诱导肾脏中甜菜碱的内源性合成，并显著提高肾脏中的甜菜碱水平。甜菜碱的合成依赖于线粒体胆碱的两步氧化代谢，其中胆碱脱氢酶（CHDH）作为关键限速酶，在运动小鼠的肾脏中诱导表达，这可能是调控内源性甜菜碱生成的关键节点。

此外，甜菜碱能精准模拟长期运动的益处。体外实验表明，以运动诱导剂量的甜菜碱处理，可显著改善多种人类二倍体细胞的衰老表型。老年小鼠口服干预实验表明，甜菜碱延长健康寿命并显著改善五大功能指标：代谢能力增强、肾功能提升、运动协调性改善、抑郁样行为减少及认知功能提高。病理组织学与单细胞转录组的整合分析，进一步证实甜菜碱具有延缓多器官衰老的功效，尤以肾脏与骨骼肌为著。

机制上，化学生物学研究揭示，天然免疫激酶TBK1是甜菜碱的直接作用靶点。甜菜碱特异性结合TBK1并抑制其激酶活性，进而阻断下游IRF3/NF-κB信号通路激活，抑制促炎因子表达。在感染性炎症及自然衰老的模型中，口服甜菜碱显著降低多组织TBK1磷酸化水平，有效减少免疫细胞浸润并抑制促炎因子释放。

王思表示，该研究构建了多模态时空动态分析框架，系统地揭示了“运动悖论”的分子调控机制。研究发现，急性运动激活IL-6/皮质酮轴，触发以生存为导向的炎症应激反应；而长期运动则通过肾脏-甜菜碱-TBK1抑制轴，推动系统性抗炎稳态的重建。这一成果动态全景式地绘制出运动代谢重编程的轨迹——从急性期的氨基酸耗竭型“代谢混沌态”，逐步演进至长期适应期的甜菜碱协调型“多器官稳态期”。

研究进一步将运动效应解码为可靶向的化学通路，证实天然代谢物甜菜碱是介导运动保护信号的关键介质。通过抑制TBK1激酶，甜菜碱传递健康效应，并构建了“靶点识别-机制验证”的化学生物学闭环。这些发现为“运动即良药”提供了跨尺度（分子-细胞-器官）、跨物种、多层级的科学证据，为开展主动健康干预衰老研究提供了重要的理论支持。

在转化应用层面，甜菜碱被确立为首个机制明确的内源性“运动模拟物”。其低剂量有效性和良好的安全性，为无法耐受长期高强度运动的老年群体提供了一种潜在的抗衰替代策略。

研究人员表示，该研究开创了“内源性代谢物介导运动效益”的研发新范式，将复杂的生理效应转化为可量化、可操作的化学语言，为基于代谢重编程的衰老干预开辟了新的路径。

相关论文信息：https://doi.org/10.1016/j.cell.2025.06.001