华东理工大学教授叶邦策、周英团队构建了一种基于肿瘤微环境响应的自调控智能工程菌系统，实现了对肿瘤组织的精准靶向定植，并建立了治疗性载荷的可控释放系统，为肿瘤的精准高效治疗提供了新工具。近日，相关研究发表于《先进科学》。

凭借其对肿瘤组织的选择性定植能力及高度可编程特性，工程菌在肿瘤治疗领域展现出显著的应用潜力。然而，要实现工程菌的临床转化，仍需解决若干瓶颈问题，包括药物释放精准性与效率、在肿瘤组织内定植的时空精准调控、治疗蛋白通过血管外泄的预防机制等。

研究团队开发了一种不受葡萄糖等肿瘤微环境抑制的新型乳酸调控元件和传感器，使工程菌能够精准响应肿瘤组织的乳酸浓度，并耦合了“感知-响应-繁殖”基因回路，使工程菌仅在肿瘤微环境中存活。实验结果表明，工程菌组织脱靶降低了2-3个数量级，最大耐受剂量提升了3倍。

进一步地，研究人员在工程菌中引入了基于群体感应的α-溶血素自调控释放回路。此外，在高水平乳酸环境中，工程菌生成凝固酶（Coa），进而诱导形成瘤内血栓。血栓剥夺了肿瘤的营养和氧气供应，诱发肿瘤代谢重编程，由此提高了工程菌抗肿瘤效果。此外，瘤内栓塞降低了细菌和毒性蛋白泄漏的风险。

在此基础上，研究人员构建了结直肠癌荷瘤小鼠模型并开展体内实验，该工程活菌药物肿瘤抑制率达90%，显著延长了小鼠的存活时间。

智能活菌药物精准响应及治疗肿瘤示意图。图片由研究团队提供

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相关论文信息：http://doi.org/10.1002/advs.202406486