中国科学院上海药物研究所研究员徐华强、吴灿荣团队，解析了人源前列腺素D2（PGD2）和合成激动剂BW245C与其受体DP1及异源三聚体Gs蛋白复合物的高分辨率结构，以及DP1受体无配体结合的非激活态结构，揭示了DP1受体激活、配体识别等分子机制，为开发选择性更高、脱靶效应更小的新型DP1激动剂与拮抗剂提供了坚实的结构基础，有望为多种与DP1相关的疾病提供新的治疗策略。5月26日，相关研究发表于美国《国家科学院院刊》。
前列腺素是通过环氧合酶（COX）途径合成的生物活性脂质，过与特定的脂质G蛋白偶联受体（GPCR）相互作用诱发多种生物功能，在炎症、免疫反应等细胞过程中发挥重要作用。PGD2主要在中枢神经系统和免疫系统中产生，并在睡眠调节和炎症反应中发挥重要作用。DP1是一种典型的A类GPCR，在调节睡眠、生理性炎症反应以及心血管功能等多种关键生命过程中发挥着重要作用。然而，DP1的激活机制长期未被阐明，制约了针对该受体的精准药物开发。
研究团队利用冷冻电子显微镜（cryo-EM）技术，首次解析了人源DP1受体在非激活态和激活态下的高分辨率结构。两个激活态结构分别是结合内源性激动剂PGD2的DP1-Gs复合物、结合合成激动剂BW245C的DP1-Gs复合物，以及一个无配体结合的 DP1的非激活态结构。系列实验和分析结果表明，DP1的构象特征十分独特。进一步地，研究团队阐明了DP1非经典的受体激活机制、配体选择性结构基础以及其与G蛋白偶联的特征。
相关复合物冷冻电镜密度图及关键结构分析。图片由研究团队提供
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研究团队表示，这项研究首次揭示了DP1受体激活及Gs偶联的三维结构图谱，以及DP1受体非激活态三维结构图谱，完善了前列腺素受体家族的结构信息，为未来开发靶向DP1的高选择性药物提供了理论依据。
相关论文信息：https://doi.org/10.1073/pnas.2501902122?
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