放射治疗（放疗）是癌症治疗的重要手段，但其效果常因肿瘤细胞的“抗辐射性”而大打折扣。近日，江南大学附属医院黄朝晖教授团队在《细胞死亡与疾病》（Cell Death & Disease）发表的最新研究，首次揭示了癌细胞抵抗放疗的“代谢盾牌”—单不饱和脂肪酸通过ACSL3蛋白抑制铁死亡，并提出了破解这一难题的创新策略，为克服肿瘤放疗抵抗提供了新思路。

铁死亡是一种由铁离子驱动的细胞“自毁程序”，其特征是脂质过氧化物的致命堆积。近年研究发现，放疗的部分疗效正是通过激活铁死亡实现的。但“狡猾”的癌细胞却能关闭这一程序，导致放疗失效。黄朝晖团队通过分析放疗后存活的肿瘤组织和细胞，发现这些细胞的铁死亡水平显著降低，暗示癌细胞可能通过某种机制“屏蔽”了这种死亡信号。

团队利用非靶向代谢组学分析等技术，在放疗后代癌细胞中发现两种单不饱和脂肪酸（油酸和棕榈油酸）可能与放疗抵抗相关。实验显示，这两种脂肪酸如同“细胞保镖”，能有效抵抗铁死亡诱导剂攻击，其中油酸的保护力尤为突出。进一步研究发现，油酸依赖ACSL3蛋白阻止多不饱和脂肪酸磷脂的积累，从而切断铁死亡的关键触发条件。

在小鼠实验中，团队采用“ACSL3敲低+铁死亡诱导剂”的组合拳：敲低ACSL3削弱癌细胞的防御系统，再使用铁死亡诱导剂发动攻击。这种联合疗法显著增强了放疗效果，为临床转化提供了重要依据。

“我们的发现像解开了一道三维拼图，首次将放疗、脂肪酸代谢和铁死亡三个维度联系起来，未来可通过开发其特异性抑制剂，并与现有诱导铁死亡药物及放疗联用，高效杀伤放疗抵抗肿瘤细胞”，黄朝晖解释说。

相关论文链接：https://doi.org/10.1038/s41419-025-07516-0