在人类与病菌的长期较量中，一种名为“人肠道防御素5（HD5）”的免疫因子竟扮演了“双重间谍”的角色——它既能杀菌护肠，却又在某些情况下帮助病原体入侵。 

近日，西安交通大学与法国巴斯德所、复旦大学的联合研究成果在《自然·微生物学》以封面论文发表，首次揭示了这一矛盾现象背后的分子机制，为抗感染治疗提供了新思路。

免疫因子的“双面人生”

HD5是一种由小肠细胞分泌的抗菌肽，长期以来被认为是免疫系统的“卫士”，能够杀灭多种病原体。然而，陆五元教授和许丹教授发现，HD5在面对引发细菌性痢疾的志贺菌时，竟会“倒戈”，帮助病菌入侵人体。这一发现颠覆了传统认知，引发了科学界的广泛关注。

解码抗菌肽的"双面人生"的分子机理

西安交通大学领衔的跨国研究团队通过多组学技术，在宿主-病原体复杂互作的分子迷宫中找到了关键线索。研究发现，HD5能够特异性结合结肠上皮细胞的细胞表面P2Y11受体，激活细胞内的信号通路，引发细胞骨架剧烈重构，以便修复肠道。显微镜下，原本平整的细胞表面在HD5的刺激下伸出大量丝状伪足，这些动态结构恰好弥补了志贺菌缺乏传统吸附装置的缺陷，使病原体得以"搭便车"快速入侵。

解密背后的分子机制

该研究团队通过多组学技术，揭开了HD5“双面人生”的奥秘。研究发现，HD5能够与结肠上皮细胞表面的P2Y11受体结合，激活细胞内的信号通路，导致细胞骨架发生剧烈变化。显微镜下，细胞表面伸出大量丝状伪足，这些结构恰好被志贺菌利用，成为其入侵的“捷径”。

从发现到干预：抗感染新靶点

更令人振奋的是，研究团队发现，使用P2Y11受体的特异性抑制剂NF157，可以有效阻断HD5的“叛变”行为，显著降低志贺菌的感染率。这一发现为开发新型抗感染药物提供了重要靶点。论文第一作者许丹教授形象地比喻：“就像破解了敌人的通讯密码，我们终于能精准切断病原体的入侵信号。”

人类演化与病原体的“军备竞赛”

在人类早期演化过程中，饮食结构从植物为主转向肉类为主，这一变化不仅推动了大脑发育和社会进步，也让人类接触到了更多致病病原体。HD5作为肠道免疫系统的重要成员，本是为了应对食物中的病原体而演化出的第一道防线，但志贺菌却“反其道而行之”，利用HD5增强自身入侵能力。

论文通讯作者之一的叶凯教授指出：“这就像一场生物版的《孙子兵法》，揭示了感染性疾病的演化本质。”

未来展望：从研究到应用

目前，西安交大研究团队正基于这一发现开发新型抗志贺菌药物，并探索其在其他肠道感染疾病中的应用潜力。

相关领域研究专家认为：这项研究不仅为抗感染治疗开辟了新方向，也提醒我们，未来医学需要以更系统的视角审视宿主、病原体和环境之间的复杂关系。

据了解，这项成果是西安交通大学信息与生物医学研究中心多学科交叉协作的又一重大突破。该中心汇聚西安交通大学自动化、计算机、数学、生物、医学等多领域专家，致力于打造“测-算-控”全链条研究体系，近年来在《科学》《自然》《自然·方法》《自然·生物技术》等期刊发表了一系列重要成果。

文章相关信息：https://www.nature.com/articles/s41564-024-01901-9