林肯、丘吉尔、牛顿、海明威、贝多芬、达芬奇……这些如雷贯耳的名字，他们都曾被追溯诊断为双相情感障碍，所以这种病症又称“天才病”。

看上去很浪漫，实则病患本人及照料者都备受折磨。这种重性精神疾病致残率高、自杀率高，已成为全球公共卫生领域的重大挑战。

11月25日，《自然—神经学》发表的一项由中国科学院昆明动物研究所（下称昆明动物所）领衔的国际合作，整合了迄今最大规模的东亚人群双相情感障碍遗传资源，首次系统完成了“欧洲—东亚”跨族裔比较与整合分析，为后续机制解析及精准治疗策略开发奠定了科学基础。

跨族裔比较分析

以躁狂与抑郁反复发作为特征的双相情感障碍，全球患病率达1%～3%，患者自杀风险为普通人群的20～30倍。既往基于家系及双胞胎样本的研究表明，遗传因素是导致双相障碍最主要的风险来源。

然而，上述论文共同第一作者、昆明动物所博士生张楚祎告诉《中国科学报》，长期以来，相关研究多集中于欧洲人群，缺乏对其他族裔的系统分析，限制了对其遗传结构与致病机制的全面认知。

而随着样本来源日益多样化，跨族裔研究在解析复杂精神疾病中的优势逐步显现。这种研究不仅能提高风险基因的发现能力，还能提升致病位点的定位精度，对评估遗传发现的普适性具有重要意义。

因此，昆明动物所研究员李明与肖潇联合国内外多家机构开展合作研究，整合了迄今最大规模的东亚人群双相障碍遗传资源，包括中国大陆汉族人群的5164例患者与13460例对照，并联合精神病学基因组学联盟的东亚与欧洲人群数据，总样本量近9万患者与96万对照，首次系统完成了“欧洲-东亚”跨族裔比较与整合分析。

该研究发现，双相情感障碍在东亚与欧洲人群中的遗传机制相对保守。基于此，作者团队通过跨族裔整合分析共鉴定出93个显著相关的遗传风险位点，其中23个为全新发现。

遗传风险，随发育阶段转移

研究进一步揭示，双相情感障碍的遗传风险，具有显著的发育时序与细胞类型特异性。

具体而言，在胚胎期，遗传风险基因主要集中影响大脑皮层的γ-氨基丁酸（GABA）能中间神经元，其早期发育异常，可能构成了疾病的初始风险基础。

婴儿出生后，风险基因则更多集中于皮层深层的兴奋性神经元。到成年后，则会同时影响皮层的兴奋性神经元和中间神经元。

此外，在杏仁核、纹状体及海马等负责情绪调节、奖赏与记忆的关键皮层下脑区，多种中间神经元也富集了显著的遗传信号。

张楚祎解释，这些发现意味着，尽管个体携带的遗传风险变异是终身不变的，但它们在不同年龄段会对特定类型的细胞产生尤为突出的影响。

这一认识为了解双相情感障碍复杂病程的生物学基础，以及未来针对特定发育窗口期设计干预策略，提供了重要的视角。

构建评估框架，筛选风险基因

在进一步研究中，团队构建了多维度基因优先级评估框架，筛选出39个高可信度风险基因，其中15个在患者脑组织中呈现表达异常。

张楚祎打了个比方来做解释：“风险基因，就是我们通过统计方法找到的遗传‘嫌疑人’，表达异常，是在‘案发现场’——患者大脑组织，找到的直接‘犯罪证据’。这个发现，不仅坐实了这些基因与疾病的强关联，也将研究视线直接引向了可能导致疾病的关键分子路径上。”

药物靶点分析显示，22个基因编码的蛋白为现有精神类药物，如抗精神病药、抗癫痫药、麻醉药及其他疾病药物的作用靶点，具备小分子药物开发潜力，为“老药新用”与新药研发提供了关键线索。

该研究通过跨族裔大样本整合，不仅拓展了对双相障碍遗传结构的理解，还首次系统揭示了风险基因在发育时序与细胞类型层面的动态作用模式，为后续机制解析及精准治疗策略开发奠定了科学基础。

“扩大欧美以外人群的遗传研究规模，将是全面揭示复杂精神疾病共性与族群特异性机制的关键。”李明表示。

相关论文信息：https://doi.org/10.1038/s41593-025-02147-2