中国科学院生物物理研究所许瑞明、朱冰和薛愿超课题组合作，系统揭示了人逆转座子LINE-1靶向整合基因组的重要机制。该研究刷新了对LINE-1逆转座机制的认知，也为基于逆转座调控的药物研发提供了新的理论依据。相关研究成果10月9日发表于《科学》杂志。

类基因组中存在大量具有“跳跃”能力的逆转座子序列。这些序列在胚胎发育、免疫及神经系统等特定阶段和环境下会被激活，发挥重要生理功能；但在病毒感染、肿瘤发生和机体衰老等状态下，也可能异常活化，导致基因调控紊乱和基因组不稳定。人体中唯一具有自主转座活性的逆转座子是长散在元件1，即LINE-1，也是绝大多数逆转座子的迁移载体。然而，其靶向整合的分子机制一直不清楚。

该研究从结构和生化角度阐明了LINE-1逆转座过程中核酸底物的结合模式以及DNA结构介导的靶向切割机制。研究团队发现，LINE-1编码的逆转录酶ORF2p主要通过电荷相互作用与DNA骨架结合，而非依赖特定序列识别；并通过单颗粒冷冻电镜解析其高分辨率结构，揭示了ORF2p在DNA切割和逆转录过程中的构象变化规律。进一步的跨物种结构比对显示，逆转座酶在进化过程中既具有保守性，也存在差异性，揭示了LINE-1整合与细胞复制周期相关的分子基础。

中国科学院生物物理研究所许瑞明研究员与金文星研究员为论文的共同通讯作者，金文星研究员、余聪博士（现为英国MRC-LMB博士后）、张彦副研究员为论文共同第一作者。工作的主要参与者还有许瑞明课题组的博士生夏天凡、技术员宋鸽，以及薛愿超课题组的曹唱唱副研究员、蔡兆奎副研究员。研究所电镜平台为数据采集提供了重要支持。该研究获得国家自然科学基金、国家重点研发计划、中国科学院战略性先导科技专项的支持。

相关论文信息：https://doi.org/10.1126/science.adu3433