在人类肉眼难以察觉的微观世界中，微生物无处不在，它们之间的博弈与互动构成了复杂的生态系统网络。

铁是微生物维持生存的必需元素，也是微生物之间的博弈互动所争夺的核心稀缺资源。然而，微生物在铁元素博弈中遵循着什么样的规则，它们如何竞争、如何合作，又如何互动以争夺铁元素？目前，生物学界尚缺少预测微生物次级代谢的有效方法。

近日，北京大学定量生物学中心教授李志远课题组，联合南京农业大学LorMe实验室和苏黎世大学定量生物医学系Rolf Kümmerli教授开发了一种从序列到生态的分析方法，为理解细菌的铁元素“博弈”规则，以及微生物群落的生态和演化提供了新角度。

1月15日，这一成果在《科学进展》发表。

微生物的“铁元素聚餐”。@pangshidi供图

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微生物的“餐具系统”

为了解决“缺铁”问题，微生物进化出一套“餐具系统”——铁载体和受体。

简单来说，细菌为了获取铁元素，会分泌一种名为铁载体的特殊分子。它们被分泌到细胞外，在环境中“巡逻”，一旦遇到铁离子就可以紧紧抓住。但是，仅仅把铁“抓”住还不够，还得把它安全送回细胞内。为此，细菌们进化出了相应的“收货系统”，也就是受体。

尽管各种细菌都能制造铁载体并利用受体来接收铁载体，但它们之间通常并不“兼容”。

如果把铁载体理解为“钥匙”，把受体理解为“锁”，那么在细菌的世界里，每把钥匙都只能打开与之配套的锁，这种高度的特异性就像一个特别的安保系统：细菌只能识别和使用特定型号的铁载体，对其余型号则“视而不见”。

该论文第一作者、李志远课题组博士后顾少华对《中国科学报》解释：“通过深入了解每个微生物所拥有的‘钥匙-锁’类型，我们可以观察到一系列复杂的社会行为。”

在铁载体和受体的“钥匙”和“锁”的特异性配对下，细菌们展开了一场铁元素的“博弈”游戏。

顾少华。受访者供图

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破译细菌的“社会互动网络”

在微生物的铁元素“博弈”中，一直缺少高准确率的计算工具和研究方法。

在南京农业大学LorMe实验室攻读博士研究生期间，顾少华主要侧重于实验研究。然而，在涉足铁元素相关研究时，他注意到不同细菌之间存在较大差异，每一个细菌似乎都需要单独进行实验和测试。

“如果用实验方法，测试大约一百种细菌，就需要耗时半年到一年。”顾少华说，“此外，细菌之间的个体差异也让实验方法难以获取准确的量化结果。”

在研发出相应工具和算法之前，已有的计算模型只能简单判断生物生存所必需的一些初级代谢，对于“铁元素博弈”这种更复杂的次级代谢行为则无能为力。

顾少华认为，工欲善其事，必先利其器。

不久，顾少华来到李志远课题组进行博士后研究，这里擅长以生信分析和网络建模研究，他也从实验转向计算方向。此后，北大-南农两个团队一起，开发了生物信息学工具，以及相应的共进化算法，从基因组序列直接解析微生物社会互动网络，形成了首个针对天然产物的“序列到生态”研究。

“从序列到生态”也是铁载体研究领域的一条“近路”。

与实验的逐一分析不同，这种方法可以进行大量的计算和预测。顾少华通过分析大量基因组中的共进化信息，就能够推断出每个菌株制造和吸收的铁载体类型，进而重构出整个铁相互作用网络。

“该工作使用了来自人类、土壤、植物和水等栖息地的1928株非冗余假单胞菌的数据集。”顾少华说，“我们将所有编码的铁载体合成酶与相应的受体基因组配对，发现细菌分泌的铁载体能够促进或抑制群落成员的生长。在LorMe实验室和苏黎世大学定量生物医学系Rolf Kümmerli课题组开展验证实验后，发现算法的准确率超过90%。”

基于这一生物信息学工具，顾少华进一步构建了群落层面的铁互作网络：不同栖息地和生活方式的细菌，其铁载体介导的互作模式也存在着显著的差异。具体来说，生活在土壤、水、植物里的菌株和非致病菌种之间形成了密集的铁载体共享和竞争网络，而来自人类的菌株和致病菌种之间则只存在零散的网络联系。

“从序列到生态”方法实现了对数千种细菌菌株之间社会互动的分析，也为针对性调控微生物群落开辟了新路径。

团队合影。受访者供图

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绘制“铁网”，拓展应用领域

根据北大定量团队的初步预测成果，在微生物铁“博弈”的游戏中，只有约60%的微生物有铁载体合成基因簇，但超过90%的微生物都装备了至少一个铁载体受体基因。

这表明，在微生物世界中，铁元素的获取并非仅依赖“自给自足”，还存在着“竞争”“合作”“偷盗”等多元的游戏规则。

“例如，某些细菌虽然自身能产生铁载体，但却拥有众多受体，它就会‘盗用’其他细菌的铁载体，这种行为类似于一种‘欺骗’。那些仅有一个受体的细菌则相对‘老实’，只利用自身产生的铁载体。正是这种受体的多样性，催生了细菌之间有趣的互动关系，包括欺骗、合作和竞争等多种形式。”顾少华解释道。

铁载体的多样性、铁载体-受体间的特异性配对关系，以及普遍存在的“借用”现象，将微生物编织成了一个错综复杂的铁元素互动网络。

在这个网络中，铁载体既能促进细菌之间的合作，实现铁元素的共享，也可能被用作排挤竞争对手的“武器”。每个物种既可能是某种铁载体的“生产者”，也可能是其他铁载体的“盗用者”。“顺手牵羊的‘盗用’可能比‘生产’更常见。”顾少华描述道。

基于开发的生物信息学工具可以预测微生物制造什么、借用什么铁载体，进而绘制出这张“铁网”。

“铁网”中的互动关系可以理解为细菌的进餐，铁载体是“食物”，受体是“餐具”。成员们可能带来了自己的“食物”和对应的“餐具”，也可能带来了使用他人“食物”的“餐具”。

一部分微生物既是贡献者，也是“顺手牵羊”者。这种互相“借用”的行为形成了一个稳定的合作网络。还有一部分“独来独往”的微生物，只带一副“餐具”，只吃自己带来的“食物”。这种“独来独往”的特征常见于某些病原菌中。在微生物的世界里，还有一部分“蹭饭专家”——它什么食物都不带，却带了一大堆餐具，专门使用别人的“投资”。这种纯粹的“欺骗者”策略也是一部分病原菌的特征。

看似简单的“铁元素聚餐会”揭示了微生物世界中复杂的社会行为：独立、合作、欺骗。

微生物对于铁元素的争夺描绘了细菌之间的“战争与合作”，也为多个领域的应用提供了新思路。

目前，顾少华主要从事土传病害的防控，如果运用得当，微生物互动关系可以借助以进一步针对性调控微生物群落，从而减少病害的发生。

顾少华告诉《中国科学报》，未来，这项研究还有望拓展到更多领域：“如果利用好这一研究成果，不仅可以在土传病害防控方面发挥作用，还可以应用于重金属治理、植物营养养分吸收等多方面。在医学领域，也可以应用于人类和动物病原微生物防控，并且铁元素缺乏容易导致贫血等问题，这项研究对于理解和解决人类病原微生物侵染和贫血等健康问题也具有重要意义。”

相关论文信息：https://doi.org/10.1126/sciadv.sdq5038