中国科学院广州生物医药与健康研究院研究员张天宇团队研究揭示了MtrAB双组分调节系统通过影响细胞分裂和改变细胞壁通透性，在脓肿分枝杆菌的天然耐药和菌株毒力中起着至关重要的作用。近日，相关成果在线发表于《国际抗菌剂杂志》（International Journal of Antimicrobial Agents）。

采用不同药物治疗Mab感染的小鼠肺部（A.与脾脏；B.菌载量变化；C.野生型Mab及敲除菌株在小鼠肺部与脾脏的生长曲线）。研究团队供图

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论文第一作者、中国科学院广州生物医药与健康研究院联合培养的中国科学技术大学博士生张静然表示，脓肿分枝杆菌对现有的绝大多数抗生素天然耐药，其感染疾病的治疗给人类带来了严峻挑战。脓肿分枝杆菌可通过双组分调节系统调节各种生命活动，以应对复杂的外部环境变化。MtrAB双组分调节系统是其中之一，由作为调节因子的MtrA（Mycobacterial two-component response regulator A）及相应的传感器MtrB（Mycobacterial two-component sensor kinase B）组成。MtrA是一个响应调节蛋白，作为转录调控因子调控下游基因的表达。MtrB是一个蛋白激酶，通常位于细胞膜上，负责感知外界环境信号。通过自身磷酸化和磷酸基团转移，将信号传递给MtrA。

该研究在国家重点研发计划、国家自然科学基金等项目的资助下，研究人员探究了MtrAB双组分调节系统在脓肿分枝杆菌中的作用。他们发现，与野生型脓肿分枝杆菌相比，mtrA、mtrB敲除株以及mtrAB双敲除株，对各种药物的敏感性显著增加。

MtrAB双组分调节系统通过调节细胞分裂过程和改变细胞壁通透性，影响脓肿分枝杆菌的天然耐药和毒力。研究团队供图

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论文通讯作者、中国科学院广州生物医药与健康研究院助理研究员王帅表示，在小鼠模型中，三种对野生型脓肿分枝杆菌治疗无效的抗生素对mtrA、mtrB敲除菌株变得有效，与未经治疗的对照组相比，显著降低了小鼠肺部菌载量。值得注意的是，mtrA、mtrB和mtrAB敲除株的毒力都大大降低，这不仅可以从小鼠肺部菌载量显著减少以及在感染的巨噬细胞中的生长出现缺陷得到证明，更重要的是，在小鼠脾脏中未检测到敲除菌株的存在。据我们所知，这是国际上首次报道敲除菌株无法定植于小鼠脾脏的现象。

形态学分析显示，敲除菌株的菌体变长，具有多个隔膜，表明MtrA和MtrB调节脓肿分枝杆菌的细胞分裂过程。此外，mtrA、mtrB或两者的缺失显著增加了细胞壁通透性，减少了生物膜的形成。

“该研究表明MtrAB双组分调节系统有望成为抗分枝杆菌新药靶标。”论文通讯作者张天宇表示，这些发现不仅揭示了脓肿分枝杆菌天然耐药机制中的关键环节，也为开发新的抗脓肿分枝杆菌药物提供了潜在的靶点。有意思的是MtrAB在引起结核病的结核分枝杆菌中可能起到同样重要的作用。

相关论文信息：https://doi.org/10.1016/j.ijantimicag.2024.107442