近日，西北农林科技大学化学与药学院郝宏东/周文明课题组与北京大学黎后华课题组开展合作，在海洋Cyclopianes二萜家族全合成及抗炎靶点机制解析领域取得进展，相关研究成果发表在nature communications上。

考虑到目前已分离报道的25种cyclopianes二萜中21个成员其D环具有不同的氧化度，因此西北农林科技大学郝宏东/周文明课题组以Pauson-Khand反应和金催化的Nazarov环化为关键反应，完成了具有四环骨架的环戊烯酮的制备，并进而通过后期修饰的方式完成了其中具有高氧化度的cyclopianes二萜家族三个天然产物的全合成。

在此基础上，北京大学药学院黎后华课题组针对合成获得的cyclopianes二萜展开进一步活性评价和靶点机制研究，通过设计合成conidiogenones C的小分子探针，并利用定量化学蛋白质组学，鉴定出59个潜在靶点蛋白，进而通过Pull down实验确证IRGM1 是conidiogenone C的直接作用靶标蛋白，并且通过纯蛋白位点质谱，发现conidiogenone C可与IRGM1共价结合，其结合位点为半胱氨酸残基C373，C374与C375。进一步分子机制研究揭示了conidiogenone C是通过激活 IRGM1 介导的线粒体自噬来维持炎性巨噬细胞的线粒体质量控制，从而抑制 I 型干扰素的产生。IRGM1 是调节先天免疫和炎症反应的重要蛋白，在炎症信号通路中发挥重要作用，是线粒体 DAMP 介导的自身炎症的守护者。该研究发现conidiogenone C是 IRGM1 的第一个小分子激动剂，为后续研究 IRGM1 生物学功能及在自身免疫性疾病（IBD、银屑病、SLE 等）的治疗方面奠定基础。

Conidiogenone C的抗炎作用靶点和机制解析。（课题组供图）

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相关论文信息：https://doi.org/10.1038/s41467-024-55189-8