作者:江庆龄 来源:中国科学院上海药物研究所 发布时间:2024/9/20 10:05:00
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科学家揭示胆固醇在外泌体递释RNA药物中的关键作用

 

中国科学院上海药物研究所研究员甘勇、副研究员俞淼荣与浙江大学教授胡国庆合作,揭示了胆固醇在调控外泌体递释RNA药物中的关键作用及其背后的机制,并基于此开发了高效的工程化外泌体RNA递释系统,为基因治疗提供了一种安全高效的递释策略。9月19日,相关研究发表于《自然—纳米技术》。

RNA干扰(RNAi)技术在基因表达调控领域有着巨大潜力,近年来逐渐应用于遗传性疾病和癌症等疾病的治疗中。目前,小干扰RNA(siRNA)的递释效率及安全性两大关键难题,仍限制了RNAi技术在临床中的应用。

外泌体是天然的纳米级细胞外囊泡,具有出色的生物相容性、稳定性、长效的体内循环时间以及精准的组织靶向能力,逐渐成为优化RNA递释的研究热点。然而,天然外泌体进入细胞主要依赖内吞作用,导致其携带的RNA分子易在溶酶体中被迅速降解,从而影响了递释效率。

为解决此难题,研究团队利用外泌体工程化可控修饰策略,定量化调控了不同种类型外泌体中胆固醇的含量(如牛奶外泌体、生姜外泌体、肿瘤细胞来源的外泌体)。研究人员发现,随着外泌体膜中胆固醇含量增加,外泌体与靶细胞膜的相互作用显著增强。此时,外泌体倾向于通过膜融合而非内吞的途径进入细胞,有效避免了溶酶体降解RNA的限制。分子模拟结果揭示,富含胆固醇的外泌体具有更强的膜变形能力,能扩大与细胞膜的接触面积,从而通过膜融合机制将siRNA直接递送至细胞质内。

体外实验结果表明,含30%胆固醇的牛奶外泌体(30% Chol/MEs)可成功递送丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶1(PLK1)siRNA,显著下调了PLK1的mRNA和蛋白表达水平,诱导了肿瘤细胞凋亡,效果明显优于传统的转染试剂。体内实验进一步证实,不论是通过口服或静脉注射的方式,30% Chol/MEs/siPLK1均可以在小鼠结直肠肿瘤模型中有效抑制肿瘤生长。

富含胆固醇的外泌体通过膜融合高效递释RNA及微观机制。图片来源于《自然—纳米技术》

相关论文信息:https://doi.org/10.1038/s41565-024-01785-0

 
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