作者:江庆龄 来源:复旦大学上海医学院 发布时间:2024/4/13 21:48:25
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肿瘤治疗新突破!复旦团队发现全新免疫检查点

 

4月12日,复旦大学上海医学院研究员许杰课题组发现CD3的首个配体CD3L1(或ITPRIPL1),揭示了CD3L1在肿瘤免疫逃逸与睾丸免疫豁免中的关键作用,表明CD3L1是肿瘤免疫治疗的全新靶点,有望为肿瘤免疫治疗带来新的突破。相关研究发表于《细胞》。

许杰(左四)课题组合影 马楚涵摄 

免疫检查点阻断(ICB)的出现,为临床肿瘤治疗带来了深刻变革。PD-1/PD-L1是应用最为广泛的有效靶点之一,但仍有大量患者对现有免疫治疗响应不佳,全球学者正在寻找下一个有效的免疫治疗新靶点。

研究团队关注到,CD3L1总是在缺乏PD-L1表达的肿瘤中高表达,且与PD-L1同样在免疫豁免器官中表达。研究团队利用单细胞测序发现,CD3L1能抑制T细胞。CD3L1被敲除后,小鼠睾丸出现自身免疫反应,肿瘤细胞在缺乏CD3L1时更容易被T细胞消灭。进一步研究发现,CD3L1能与CD3ε直接结合,导致Nck持续结合到CD3ε的胞内域,竞争性地抑制了Zap70的招募和磷酸化,从而抑制T细胞的激活。 

CD3L1及其抗体作用机制图 图片来源于《细胞》

研究团队首次揭示了CD3天然配体的存在,并基于CD3L1:CD3免疫检查点信号轴开发了全新一类的检查点抑制剂CD3L1抗体。研究人员在多个小鼠肿瘤模型中进行了验证,发现CD3L1抗体能激活T细胞并抑制肿瘤生长,且在宠物自发肿瘤的治疗中也取得显著疗效。目前,CD3L1抗体治疗肿瘤的临床试验已经顺利获得美国FDA和中国NMPA的新药临床研究(IND)许可,正处于I期临床研究阶段。 

相关论文信息:https://doi.org/10.1016/j.cell.2024.03.019

 
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