作者:周晨,叶水送 来源:澎湃新闻 发布时间:2024/4/4 10:37:15
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揭示肝癌转移与耐药之谜,他和团队攻坚20年

 

【编者按】在上海市科学技术委员会资助(项目编号:22DZ2304300)下,澎湃新闻联合《世界科学》对获得国家及上海市科技奖励的成果进行科普化报道。本篇报道围绕2022年上海市自然科学奖二等奖项目“肝癌进展和耐药机制的研究”展开,该奖项由上海肿瘤研究所李锦军研究员领衔获得。

肝脏的示意图。

肝脏是人体最大的消化器官,也是人体内的“化工厂”。

肝癌在全球范围内都是一项重大的公共卫生挑战。

我国更是“肝癌大国”。据World Cancer Research Fund International统计,仅2020年,全球就有超过90万例肝癌新发病例,其中我国更是以41万的新发病例,占全球肝癌总病例的45.3%。

相关死亡数据同样触目惊心。2020年,肝癌带走了全球约83万患者的生命。中国肝癌新增死亡人数超过39万人,占比达47.1%,接近一半。

肝癌发病率高有两方面原因,一是不健康的生活方式,剩饭剩菜中的亚硝酸盐等毒性物质、过量饮酒等,以及乙肝和丙肝等肝炎病毒,使肝脏处于“危险”的境地中;二是耐药性导致的肝癌转移复发。

肝癌较其他癌症更复杂,且实用性的研究成果更难,曾参与上海领军人才“地方队”培养计划、“新世纪百千万人才工程”国家级人才培养计划,在肝癌领域耕耘多年的专家李锦军及其团队成员迎难而上,主攻肝癌转移耐药研究,重点关注肝细胞癌。

李锦军表示,“肝脏的功能比较强大。我们吃进去的东西需要通过肝脏进行消化吸收,除此之外,肝脏还是一个储血、髓外造血器官。它的功能更为复杂,形成的肿瘤异质性也会更大。”

李锦军在上海市科学技术奖励大会上。

2023年5月,李锦军领衔的“肝癌进展和耐药机制的研究”项目,荣获上海市自然科学奖二等奖。相关研究成果,不仅揭示了肝癌的耐药机制,更为肝癌的治疗提供了新的策略和方向。

揭示肝癌转移与耐药之谜

肝癌的传统治疗方法主要有三种:手术、化疗和放疗。各有利弊。比如手术创伤较大,化疗的有效药物较少,放疗存在乙肝病毒活化的风险。

肿瘤治疗药物的耐药性主要可分为两大类:原发性耐药和获得性耐药。原发性耐药是指肿瘤细胞对治疗药物有天然耐受性,导致药物的效果减弱。而获得性耐药性是指病人接受治疗后,肿瘤细胞在一段时间内逐渐适应药物,导致治疗效果降低。

李锦军表示,肝癌是一种尤为复杂的癌症,其原发性耐药性比例是比较高的。“每当这个癌细胞被‘杀死’后,另一个癌细胞就可能长出来了”。

面对这样的困境,李锦军团队经过20多年的深入研究,发现了一系列与耐药性相关的分子机制,为我们了解肝癌的耐药成因,以及治疗人类肝细胞癌新靶点和新策略提供了重要线索。

首先,李锦军团队研究了缺氧微环境中对肝癌进展和耐药机制的影响。

在肿瘤内部,缺氧微环境很常见,这种环境不仅会促进肿瘤的增长、扩散和耐药性,还会影响到与细胞存活、增殖和耐药性相关的基因表达。

李锦军团队研究发现,缺氧会让身体里的HIF-1α转录因子增加,进而导致ANGPTL4蛋白分泌增多,而ANGPTL4蛋白会通过VCAM-1/Integrin β1途径让肝癌细胞更容易转移。他们还发现ANGPTL4蛋白在血液里的多少或可用来判断肝癌的病情进展和治疗效果。

其次,人们此前研究发现,CD133在人类肝细胞癌(HCC)中能够富集肿瘤干细胞亚群,但不是所有CD133+细胞都是真正的干细胞。李锦军团队研究证明了CD133和CD44的共表达能够更精确地限定肝癌干细胞的表型,特别是CD133+/CD44+双阳性细胞。这对更好地理解肝癌的发生发展过程和寻找治疗靶点具有重要意义。

CD133+/CD44+细胞可能代表真正的肝癌干/祖细胞亚群。这样的细胞表现出典型的干细胞特性,包括异常高的增殖潜能、自我更新和分化成非成瘤细胞的能力。

此外,BMP4蛋白在正常肝脏发育和肝脏干细胞分化过程中发挥关键作用,但其在肝癌中的作用尚不明确。李锦军团队研究发现,高浓度的外源性BMP4能够促进CD133+肝CSCs(肿瘤干细胞)分化,导致分化后的细胞失去自我更新能力、减弱化疗药物耐药性,并抑制体内成瘤能力。

李锦军用通俗的语言解释了肝癌的多重耐药性。他说,“肿瘤细胞‘非常聪明’,能够做到靶标改变或靶标丢失:通过改变自身结构或丢失特定标志物等方式来抵御药物的攻击。肿瘤细胞甚至可以改变标志物的结构,使药物失去对其的作用。肝癌细胞这种‘智能’,让治疗更困难。因此,治疗需要多管齐下,采用联合治疗或不同治疗方法来提高治疗效果”。

李锦军介绍,在当下治疗中也面临许多挑战,“其中一个问题是经济成本上升,这加重了治疗的经济负担;除此之外,对于一些患者来说,治疗可能导致一系列副作用,包括掉发、呕吐以及心脏等方面的问题。由于这些问题,许多患者可能会选择放弃化疗,而选择姑息治疗,也叫保守治疗。”

希望研究成果进入临床

肝癌耐药性相关的靶向治疗,可看作当下肝癌治疗的一个新方向,探索影响肝癌发生发展的分子机制,进而发现有效治疗肝癌的新策略、尽快应用于临床,将会使更多肝癌病人受益。

李锦军与团队成员的合影。

然而肝癌相关研究成果进入临床任重道远。

目前,在肝癌治疗领域,全世界发现了成百上千种用于诊断、治疗效果评估和预后的标志物,由于肝癌复杂性,只有极少数在临床实践中得以应用。

“具体来说,涉及肝癌肿瘤标志物的两个方面——特异性和敏感性。在诊断中,特异性和敏感性需要达到平衡。如果敏感性很高而特异性较低,可能导致误判;反之,如果特异性很高而敏感性不足,可能出现漏诊,这两个特性决定了研究进入临床是一个漫长的验证过程。”李锦军说。

“上世纪90年代,我在顾健人院士的邀请下,来到上海肿瘤研究所,从事肝癌研究。”李锦军研究员表示,这一选择就是埋头苦干20余年。

20多年来,李锦军和团队成员主要集中在改进肝癌的诊断和治疗的实验性研究。

他表示,希望让人们更好地了解肝癌,优化诊断方法,优化治疗方法,并让这些研究成果进入临床。“如果只是发表文章、申报专利没有应用到临床的可能性,那这个研究就是在‘浪费钱’。而如果能够解决重大的医学难题,研究人员也会非常有成就感”。

参考资料

1. What Is Liver Cancer?.NIH.

2. Liver cancer statistics.World Cancer Research Fund International.

3. 科研进展 | Cancer Research杂志发表李锦军和李红团队合作研究成果“肝细胞癌进展新机制”. 肿瘤系统医学全国重点实验室.

4. 祝贺!| 我所李锦军教授领衔的《肝癌进展和耐药机制的研究》项目荣获上海市自然科学奖二等奖.上海市肿瘤研究所.

5.李锦军介绍.上海市肿瘤研究所.

6.Understanding and targeting resistance mechanisms in cancer.NIH.

7.为什么中国肝癌发病率这么高?.中国抗癌协会.

(原标题:人体最大消化器官最复杂肿瘤的耐药之谜,他和团队攻坚20年)

 
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