化疗耐药是肿瘤治疗面临的一大挑战，也是导致癌症病人治疗失败的主要原因之一。结直肠癌（Colorectal cancer, CRC）作为一种常见的消化道恶性肿瘤，其发病率和致死率均位居各癌种前列。临床上通常采用氟尿嘧啶、伊利替康、奥沙利铂等单独或联合化疗方案，但部分肿瘤尤其是晚期病人对药物不敏感。即便在化疗初期敏感的肿瘤中，长期化疗积累的基因突变或某些关键信号通路的激活将会导致肿瘤产生获得性耐药。原发性耐药和获得性耐药共同导致了CRC的多药耐药和治疗失败。

1月30日，南开大学生命科学院陈佺团队、中国科学院动物研究所杜蕾团队和南开大学统计与数据科学学院胡刚团队合作在Nature Cancer上发表题为Targeted activation of ferroptosis in colorectal cancer via LGR4 targeting overcomes acquired drug resistance文章。该论文首次阐明LGR4/Wnt/β-catenin/SLC7A11信号通路调控肿瘤细胞铁死亡与肿瘤化疗药物抵抗，并首次筛选并制备出靶向耐药CRC的单克隆抗体LGR4-mAb，该抗体有望用于CRC的临床治疗。

该研究以结直肠癌病人来源的肿瘤类器官为样本，结直肠肿瘤类器官可以真实反映出患癌病人在临床化疗中的治疗效果，并可以作为体外筛选抗癌药物的工具，预测肿瘤对化疗药物的敏感性。此外，通过低浓度化疗药物诱导构建肿瘤获得性耐药类器官，全面分析肿瘤原发性耐药和获得性耐药的原因，通过以上模型，该研究首次揭示了LGR4/Wnt/β-catenin信号通路通过直接激活铁死亡的抵抗基因SLC7A11的转录来抵抗结直肠肿瘤细胞的铁死亡。本研究阐述的药物抵抗机制以及研发出的抗体LGR4-mAb对结直肠癌的临床治疗具有重大意义。

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南开大学生命科学学院陈佺教授、中国科学院动物研究所杜蕾副研究员、南开大学统计与数据科学学院胡刚教授为该论文共同通讯作者。南开大学已毕业博士生郑浩、博士生刘金鸣，中国科学院动物研究所已毕业博士生程琪为该论文共同第一作者。该工作得到多项国家自然科学基金和国家重点研发计划的支持。

文章链接：https://www.nature.com/articles/s43018-023-00715-8

（原标题：南开团队揭示结直肠癌耐药新机制及克服肿瘤多药耐药的潜在靶向药物）