作者:江庆龄 来源:中国科学报 发布时间:2024/11/28 8:17:11
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科学家揭示衰老抑制T细胞抗肿瘤免疫机制

 

中国科学院上海营养与健康研究所、中国科学院上海药物研究所等单位的研究人员合作,揭示了衰老影响机体CD8+T细胞抗肿瘤免疫反应的作用和分子机理,探究了衰老个体和PD-1抗体治疗不响应患者的肿瘤免疫防御能力缺陷的机制,并指出衰老调控的关键靶点双功能细胞凋亡调控因子(BFAR)在治疗中具有重要意义。相关研究成果近日在线发表于《自然-衰老》。

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衰老已成为导致肿瘤高发的关键因素。据统计,约有2/3新发肿瘤患者的年龄大于65岁。目前的研究普遍认为,个体衰老进程会导致DNA损伤和原癌基因激活,进而诱导细胞发生癌前病变。此外,伴随年龄增长出现的“免疫衰老”,是导致个体免疫力下降,进而诱发肿瘤等疾病的关键原因。

T细胞是重要的免疫细胞之一,其中CD8+T细胞作为抗肿瘤免疫的一线细胞,可在识别抗原后直接杀伤肿瘤细胞,在肿瘤免疫治疗中发挥重要调控作用。

研究人员分选年轻和衰老个体来源的CD8+T细胞过继转移到Rag1-/-小鼠体内并诱导皮下肿瘤,对肿瘤浸润的CD8+T细胞进行单细胞测序分析,结果发现衰老组的组织驻留记忆性T细胞(TRM)浸润明显减少。体外分化实验结果表明,衰老个体来源的CD8+T细胞向TRM细胞分化的能力受到抑制,导致由其介导的机体抗肿瘤免疫反应缺陷。而在CD8+T细胞中特异性敲除BFAR基因,可显著促进CD8+T细胞在肿瘤微环境中向TRM分化,进而增强抗肿瘤免疫功能。

研究人员利用高通量药物筛选平台结合体外细胞功能实验分析,筛选获得了特异性靶向BFAR的小分子抑制剂iBFAR2,并证明了该小分子抑制剂能够模拟BFAR敲除的表型,可有效恢复老年个体来源的CD8+T细胞的抗肿瘤免疫功能。此外,iBFAR2可明显增加PD-1抗体介导的免疫治疗敏感性,降低利用高剂量PD-1抗体引起的系统性炎症的副作用,还能有效抑制对PD-1抗体不响应的肿瘤生长。

相关论文信息:

https://doi.org/10.1038/s43587-024-00746-5

《中国科学报》 (2024-11-28 第1版 要闻)

 
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