作者:江庆龄 来源:中国科学报 发布时间:2024/1/18 12:59:33
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新研究揭示肿瘤内中性粒细胞重编程路径

 

近日,上海交通大学医学院附属仁济医院-上海市免疫治疗创新研究院的黄来源团队解析了肿瘤中性粒细胞的特定分化途径,同时鉴定出可区分不同分化途径肿瘤中性粒细胞的表面标志物,相关研究在线发表于《科学》。

利用scRNAseq技术,研究团队发现原位胰腺癌(PDAC)小鼠模型肿瘤微环境中的中性粒细胞存在T1、T2和T3三个亚群,其转录组水平有别于骨髓、脾脏和外周血中性粒细胞。其中,T1和T2分别来自未成熟和成熟中性粒细胞的过渡性群体,经过进一步重编程可融合为终末分化的T3中性粒细胞状态。同时ATACseq的结果显示,肿瘤内未成熟和成熟的中性粒细胞均带有T3细胞群的特异性染色质可及性特征和转录因子活性,表明不论成熟与否,进入肿瘤组织的中性粒细胞均具有启动重编程的能力。

进一步地,团队借助InfinityFlow技术鉴定出可用于区分肿瘤重编程的T3中性粒细胞的表面标志物dcTRAIL-R1。中性粒细胞进入肿瘤微环境或用肿瘤培养上清处理后均可上调其dcTRAIL-R1表达,并伴有T3特异性基因特征表达升高。此外,肿瘤内中性粒细胞的半衰期较外周中性粒细胞显著增加,而当中性粒细胞进入肿瘤后其dcTRAIL-R1水平逐渐升高,并可维持至少5天,表明T3表型与肿瘤内中性粒细胞寿命延长密切相关。

研究还发现,T3中性粒细胞主要定位于肿瘤内一个独特的具乏氧、高糖酵解特征的生态位,表达高水平的血管内皮生长因子α(VEGFα),并能诱导肿瘤核心区域的血管重塑。将T3中性粒细胞与肿瘤细胞共注射可显著加速肿瘤生长,反之,使用抗dcTRAIL-R1抗体去除T3中性粒细胞或使用抗VEGFα抗体抑制其功能即可消除T3群对肿瘤生长的促进作用。此外,T3中性粒细胞基因表达特征与癌症患的不良预后之间存在显著关联,进一步说明了T3中性粒细胞群在促肿瘤生长中的作用。

肿瘤内中性粒细胞历经共同分化路径重编程为促血管生成的中性粒细胞,支持肿瘤生长 图片来源于《科学》

相关论文信息:https://doi.org/10.1126/science.adf6493

 
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