作者:李佳蔚 来源:澎湃新闻 发布时间:2023/9/8 8:34:22
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我国发现新肿瘤免疫抑制受体,可产生广谱抗肿瘤效果

 

上海专家在《自然》(Nature)杂志最新发表的研究显示,CD300ld靶点有望成为肿瘤免疫治疗新的理想靶点。

论文截图。本文图片均为 复旦大学附属儿科医院 供图

9月7日,澎湃新闻记者从复旦大学附属儿科医院获悉,2023年9月6日,复旦大学罗敏/卢智刚/高海团队和中国科学院分子细胞科学卓越创新中心赵允团队合作在Nature杂志在线发表题为CD300ld on neutrophils is required for tumour-driven immune suppression的研究文章。该研究发现一个全新的、功能高度保守的肿瘤免疫抑制受体CD300ld。CD300ld在PMN-MDSCs上特异性高表达,是调控PMN-MDSCs募集及免疫抑制功能的关键受体。靶向CD300ld能够通过抑制PMN-MDSCs的募集和功能,重塑肿瘤免疫微环境,从而产生广谱抗肿瘤效果。CD300ld靶点显示出很好的安全性、保守性,抗肿瘤有效性、及与PD1靶点的协同性,有望成为肿瘤免疫治疗新的理想靶点。

专家表示,以PD-1/PD-L1/CTLA-4等分子为代表的免疫检查点阻断(ICB)疗法,是近年来在肿瘤治疗领域中的革命性进展。然而,现有ICB在不同肿瘤病人当中的效果差异很大,相当比例的患者无应答,长期获益比例更低。肿瘤免疫微环境含有大量抑制免疫的髓系细胞群体,在肿瘤发展和治疗耐受中发挥关键作用,是现有免疫治疗的严重阻碍。

病理性激活的中性粒细胞(也被称为多形核髓系来源的抑制细胞:Polymorphonuclear myeloid derived suppressor cells, PMN-MDSCs)是免疫抑制微环境的重要组成细胞。与正常的中性粒细胞不同,PMN-MDSCs具有强烈抑制淋巴细胞杀伤的作用,通过多种途径参与肿瘤进展。寻找针对PMN-MDSCs的特异性靶点来调控肿瘤免疫微环境是当前免疫治疗的焦点和挑战。

研究图示。

聚焦这一科学问题,此次研究人员首先以髓系细胞偏向表达的系列膜蛋白为对象,利用小鼠肿瘤模型进行CRISPR-Cas9体内筛选,发现缺失CD300ld的免疫细胞在肿瘤中缺失最为显著,提示表达CD300ld的细胞可能促进肿瘤发展。CD300ld在中性粒细胞中特异性高表达、并在荷瘤之后表达显著上调。随后研究者构建CD300ld敲除小鼠,证实CD300ld缺失显著抑制多种继发性及原发性肿瘤模型的发展;同时CD300ld敲除对小鼠的正常发育以及免疫系统发育无显著影响。通过骨髓移植、构建多种条件性敲除小鼠、以及清除体内PMN-MDSCs等多种手段,结果证实CD300ld通过PMN-MDSCs调控肿瘤发展。因此,CD300ld作为中性粒细胞/PMN-MDSCs表面标志物,是PMN-MDSCs促进肿瘤发展的关键功能受体。

为进一步研究人CD300ld的同功性,研究者分析了TCGA数据库以及多例不同类型肿瘤的病人样本。结果显示,CD300ld也在人中性粒细胞/PMN-MDSCs上特异性高表达;同时在多种癌种中,CD300LD的表达显著高于癌旁以及正常组织,并与中性粒细胞的浸润以及病人预后显著相关。研究者随后构建CD300LD人源化小鼠,进一步证明人鼠CD300ld功能同源,竞争性抑制人CD300LD也呈现出显著抗肿瘤效果。

综上所述,该项研究发现了PMN-MDSCs表面的关键功能受体CD300ld,在肿瘤免疫抑制中发挥重要作用。CD300ld通过STAT3-S100A8/A9轴同时调控PMN-MDSCs的募集及其T细胞抑制功能,从而促进免疫抑制微环境的建立和肿瘤的进展。阻断CD300ld通过减少PMN-MDSCs的募集并降低其免疫抑制功能,重塑免疫微环境由免疫抑制状态转为活化状态,从而产生广谱抗肿瘤效果。

中国科学院分子细胞科学卓越创新中心博士后王超雄、复旦大学附属儿科医院/生物医学研究院博士后郑曦晨、复旦大学生物医学研究院/附属第五人民医院研究助理张金兰为本文共同第一作者。复旦大学附属儿科医院/生物医学研究院罗敏研究员、中国科学院分子细胞科学卓越创新中心赵允研究员、复旦大学生物医学研究院/附属第五人民医院卢智刚研究员、复旦大学生物医学研究院/附属徐汇中心医院高海研究员为该论文共同通讯作者。

(原标题:上海专家发现新的肿瘤免疫抑制受体,可产生广谱抗肿瘤效果)

 
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