近日，南方医科大学南方医院普外科教授李国新/邓海军团队首次揭示跨膜4域A亚家族成员4A（Membrane Spanning 4-Domains A4A，MS4A4A）肿瘤相关巨噬细胞在调控肿瘤免疫逃逸中所发挥的关键作用，为理解肿瘤相关巨噬细胞在调节抗肿瘤免疫中的作用提供了新的视角。相关成果在线发表于GUT。

肿瘤相关巨噬细胞在肿瘤的发生、发展中起着重要作用，是极具吸引力的肿瘤免疫治疗靶标，而靶向肿瘤相关巨噬细胞以逆转免疫抑制微环境更是近年来基础及转化研究的热点与难点。

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靶向肿瘤相关巨噬细胞MS4A4A以恢复CD8+T细胞介导的抗肿瘤免疫。研究团队 供图

研究人员首先发现MS4A4A在结直肠癌等多种癌症中由肿瘤相关巨噬细胞特异性高表达，并与肿瘤患者不良的临床预后密切相关，继而进一步运用针对MS4A4A基因的体内实验用siRNA以及自主研发的抗MS4A4A单抗探索了MS4A4A阻断在结直肠癌中的治疗潜力。

研究结果证实，体内下调MS4A4A和抗MS4A4A单抗治疗均能显著抑制肿瘤生长并改善免疫检查点抑制剂的疗效；MS4A4A阻断治疗可重塑肿瘤免疫微环境，导致M2型肿瘤相关巨噬细胞和耗竭型T细胞浸润减少，而效应CD8+ T细胞（T淋巴细胞的1个亚群）则浸润增加。此外，抗MS4A4A和抗PD-1联合治疗对于难治性大体积肿瘤仍然有效，而进一步联合放疗甚至可诱导肿瘤完全消退；MS4A4A可通过激活PI3K/AKT通路和JAK/STAT6通路促进肿瘤相关巨噬细胞的M2极化，继而诱导CD8+ T细胞功能障碍，这亦可能是其主要作用机制。

该研究还研发了一种抗MS4A4A单抗，首次探讨了MS4A4A阻断对免疫检查点抑制剂的增敏作用，为开发结直肠癌免疫治疗联合策略提供了新的方向。

相关论文信息：https://gut.bmj.com/content/early/2023/07/28/gutjnl-2022-329147