作者:张思玮 来源:中国科学报 发布时间:2023/6/18 16:21:34
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研究发现胰腺癌化疗耐药新机制

 

近日,Cell Death & Disease发表了一篇北京协和医院教授王维斌团队的论著文章称,该团队通过巧妙设计的多维度、多类型试验,发现线粒体内膜蛋白STOML2可以抑制胰腺癌细胞的增殖和耐药,提示STOML2基因有望成为新的治疗靶点。

胰腺癌是预后最不乐观的癌症之一,5年生存率不足12%。手术切除病变部位、术后辅以吉西他滨为主的化疗是目前临床治疗胰腺癌的主要方法。但吉西他滨容易产生耐药,影响患者的生存时间。研究人员称,位于9p13.1的STOML2基因参与编码STOML2蛋白,在胰腺癌细胞中高度表达,与胰腺癌的耐药性产生可能相关。

既往研究显示,STOML2蛋白可促进包括胰腺癌在内的多种癌症进展。但胰腺癌与其他恶性肿瘤有着生物学上的本质区别,而且既往胰腺癌的STOML2蛋白研究数据量少且证据不充足,所以学界对STOML2蛋白在胰腺癌耐药中发挥的具体功能和作用原理尚不清晰。

为此,研究团队设计了多个维度、多种类型的试验,系统且完善地明确了STOML2在胰腺癌细胞中的生物学作用及意义。病理组织芯片检测从群体水平发现,胰腺癌患者体内的STOML2蛋白高表达与更高的五年生存率正相关。细胞增殖实验、化疗药物细胞毒性实验从细胞学水平发现,STOML2蛋白可以抑制胰腺癌细胞的增殖,增加吉西他滨的化疗效果。

免疫共沉淀实验与上下游拯救实验从分子生物学水平明确,通过PARL/PINK1通路,STOML2蛋白可以特异性地稳定线粒体内膜上的PARL蛋白,减少线粒体自噬(细胞对线粒体的靶向降解)。大量被吉西他滨损伤的线粒体在细胞中累积,产生过量活性氧(ROS),最终与化疗药协同,诱导胰腺癌细胞凋亡,提高化疗效果。

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STOML2蛋白抑制胰腺癌细胞化疗耐药的示意图(OMM:线粒体外膜,IMM:线粒体内膜,北京协和医院供图)

裸鼠皮下移植瘤实验模拟人体内的胰腺癌环境,验证了研究人员的猜想:与对照组相比,STOML2蛋白高表达组小鼠的肿瘤体积显著减小,直接证明了STOML2蛋白可以增强吉西他滨的化疗效果。

王维斌表示,这些体外和体内的功能获得和丧失的研究以及体内联合治疗表明,STOML2蛋白在线粒体自噬中发挥重要作用,可以加速胰腺癌细胞的凋亡过程,提高化疗效果。该研究为STOML2蛋白作为潜在靶向治疗位点的开发提供了重要理论依据。

相关论文信息:https://doi.org/10.1038/s41419-023-05711-5

 

 
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