作者:张晴丹 来源:科学网微信公众号 发布时间:2023/2/3 20:59:01
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太拼!他曾在地铁上用手机写论文,最新研究获盖茨称赞

 

一路走来,招泳欣的科研生涯弥漫着戏剧性和曲折化的基调。

曾因一封邮件的意外,差点让他与学术偶像失之交臂;做博士后期间常常披星戴月辗转于家与实验室之间,靠微薄收入支撑一家三口生活;艰难组建实验室,从“光杆司令”到带领十多人的PI……

但无论多么坎坷,招泳欣对科研的热忱从未衰减,现已是美国卡内基梅隆大学副教授的他,仍在这条路上奋楫争先。

2022年12月底,他刚以共同通讯作者的身份在Science上发表论文。时隔不到半月,他带领的团队又在Nature Biotechnology上发表最新成果——开发出次世代膨胀显微镜,能让普通显微镜变成超分辨率显微镜,可以使科研经费不宽裕的实验室大大节约硬件成本。

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招泳欣(中)与他的两位学生(这篇论文共同一作Brendan R. Gallagher和Aleksandra Klimas)。 受访者供图

新研究获比尔·盖茨称赞

想看到生物体内有趣的细微结构,尤其是在纳米尺度的,用普通光学显微镜很难实现,这是因为有衍射极限这个障碍的存在。

后来,科学家发明的超分辨率显微镜突破了这个屏障。不过,这项技术依然受成像时间、分辨率以及高昂成本的限制,而无法在生物医学领域大展拳脚。

2015年,美国麻省理工学院(MIT)教授Edward S. Boyden在Science上发表论文,让一种颠覆认知的膨胀显微镜进入了人们的视野。与其他的显微镜技术不同,他们的方法是把生物样品撑大大概100倍,通过膨胀显微技术可获得70纳米的分辨率。

虽然这是一项非常伟大的发明,但也存在自身局限。比如需要事先用特殊手段处理组织样品,蛋白酶的使用可能会破坏样品内部分子结构;70纳米的分辨率不足以与很多常用的超分辨率显微镜相媲美。

而招泳欣想把第一代的短板逐一攻克,做出更完善的第二代膨胀显微镜,并能让它应用到更多的组织样本中。

“我们改进了水凝胶的‘配方’,为了尽可能保留组织样本,我们还剔除了使用蛋白酶的手段。”招泳欣在接受《中国科学报》采访时介绍。

在第一代膨胀显微技术中,每一种不同的生物分子,都得用不同的特定方法来操作。而团队开发出的这款名为Magnify的膨胀显微镜方法,可以做到一种方法全部通吃。它能让水凝胶膨胀到足够大,达到20~30纳米的分辨率,这能与主流的超分辨率显微镜打成平手。而且,水凝胶机械强度大大提升,操作难度大大降低,即使没有实验经验的大学生也能迅速入门。

这是一种简单易操作的方法,能实现对各种完整生物样本中的纳米级组织进行三维成像。哪怕是一个很简陋的实验室,只要有一台荧光显微镜,就可以达到超分辨率显微镜的成像效果。

“比如在脑科学研究领域,可以用这种方法膨胀各种各样的大脑样本;对于研究癌症也是一种便利,可以膨胀不同的肿瘤切片,观察病理特征。”招泳欣说,“它的厉害之处在于可以广泛应用在医学研究上,重构病人组织的超精细三维生物学结构,这一点大大优于电子显微镜。”

2021年10月,招泳欣受邀参加了盖茨基金会举办的“探索大挑战”会议,他带去了一些膨胀后的样品。他当着比尔·盖茨的面,做了5分钟成果展示。结果让比尔·盖茨惊叹不已,并表示新技术“具有非常好的前景”。

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招泳欣(右)与他的两位学生 受访者供图

与审稿人据理力争,不停补做实验

新方法还获得了同行的认可。2021年9月,招泳欣把这篇研究论文发在了预印本bioRxiv上,获得了一些有意思的反馈。

“很多研究膨胀显微镜其他版本的同行,用了我们的方法后,觉得比他们自己的方法都要好。我们开学术研讨会时,碰到好几个都是这样反馈。比如耶鲁大学有个做膨胀显微镜的课题组,也在采用我们的技术。”招泳欣粗略算了一下,“我举办了一场实践型的研讨会,会上有18个研究员尝试膨胀了十几种不同的样品,结果这个技术成功率几乎百分百。”

本是同行公认的好方法,每一个参与者也对这项研究很有信心。但是在投给Nature Biotechnology时遭遇了坎坷。文章投出后等了一个半月,满腔期待换来的是“reject”。

“原因是当时的三位审稿人,不太明白我们这项研究跟第一代的膨胀显微镜相比,到底好在哪里。”招泳欣回忆道。

细细研究审稿人的意见,团队认为里面很多内容都经不起推敲,有些点并不合理,引用的文献似是而非,评价也不公平。随即,招泳欣给编辑发了一封电子邮件,用很长的篇幅据理力争。

没成想,这封邮件发出后便石沉大海了。团队每一位成员都很郁闷,每天的思想都在继续等待与改投其他期刊之间反复拉扯。

大家清醒地知道,如果另投的话,就等于失去这个机会了。于是他们咬牙坚持着,像“等待戈多”一样地等待着编辑的邮件。

等待是煎熬的,两个多月的杳无音信让人几欲放弃。直到2021年圣诞节前一天,在全美即将进入休假时,竟然奇迹般的等来了回音。“编辑告诉我们,他在一堆申诉的邮件里看到了我们的来信,认为我们说的很有道理,决定给一次机会。”招泳欣说。

这抹曙光的出现,并未让大家放松下来,因为后面的处境依然不容乐观。每一个审稿人都提出了很多不同的意见,意味着要一条一条地细抠,补做很多实验。

“一开始,我们上传的论文有40来页,已经是一篇大文章了。后来,硬是补成了70多页,补做了半年的实验。重新提交后虽然搞定了两个审稿人,但第三个审稿人仍然特别顽固,他对分辨率存疑,在第二轮修改要求再做实验,而且还是一个超难的实验。”招泳欣表示。

该审稿人提出想看一下用Magnify做一个微管精细结构,这种要求近乎刁难。“做超分辨率研究的都知道,这需要很苛刻的实验条件去做。比如你首先要培养那种特定的细胞,需要用非常特定的前处理方式来处理细胞,还需要筛选合适的抗体做荧光免疫染色。”招泳欣说。

然而,团队成员并没有这方面的经验,他们开始海量查文献,研究如何能把那个结构定住,光是针对这一个问题就耗费了很多精力。从一开始接到这个任务,两个多月时间大家没有停下过,不断地学习,无数次地实验,他们才最终攻克了这个难题。

虽然投稿过程曲折,历时一年半,但付出终会有回报。第三个审稿人对实验结果心服口服,文章很快被接收,并于2023年1月2日在线发表。论文发表第一天在网上就“炸”了,获得了大量的关注和转发,受欢迎程度在Nature Biotechnology的同类文章里名列前茅。

科研之路充满曲折和戏剧性

招泳欣与膨胀显微镜结缘,还得回溯到2014年的一场学术研讨会。

在会上,招泳欣见到了自己的偶像——膨胀显微镜发明人Edward S. Boyden。他是生物工程和神经科学领域的大牛,有几百个发明专利,获大奖无数——比如在2018年获得了有“小诺贝尔奖”之称的加拿大盖尔德纳国际奖,还有谢尔盖·布林、马克·扎克伯格以及马云和张瑛夫妇创立的生命科学突破奖。

招泳欣向Edward S. Boyden展示了自己的成果和兴趣,表达了想去他那里做博士后的意愿。

会后,Edward S. Boyden第一时间就给招泳欣发出了邀请。但这封足以改变命运的邮件,鬼使神差地直接进了垃圾邮件。

毫无察觉的招泳欣还在日复一日地盼着偶像的音讯。就这样过了一个多月,Edward S. Boyden也很纳闷为何迟迟没有收到答复,于是又发了一封邮件,好在这次招泳欣成功收到。顺利通过面试后,他终于如愿以偿加入到偶像的团队。

Edward S. Boyden如此锲而不舍,很大程度是因为看中招泳欣的科研潜质。2011年在加拿大阿尔伯塔大学读博期间,招泳欣就曾以第一作者的身份在Science上发表了论文。

Edward S. Boyden的实验室是MIT第二大实验室,共70多人,有着各种各样的跨学科研究,所以选课题是一个头疼的问题。

“我当时看到实验室有一大群人都在做膨胀显微镜,问了一圈发现他们都是做脑科学领域,因为大脑样品更容易膨胀,而其他器官很难膨胀。同时我也知道超分辨率显微镜在病理学方面的研究还是一片空白。”招泳欣瞬间意识到,这会是一个很好的切入口,于是他锚定了这个方向。

人迹罕至的路注定布满荆棘。但做科研毕竟是自己热爱的事业,相比之下,招泳欣的压力和煎熬更多来源于生活。

博士后每年只有不到5万美元的微薄收入,还要支撑起养家的重担。为了节约房租,招泳欣在离MIT很远的地方租了一个一室一厅的小房子。往返实验室与家里需要坐两个多小时的地铁,而且经常没有座位。

时间对于科研人员来说很是宝贵,招泳欣便利用地铁里的时间,在手机上一点点敲打着英文单词,写起了论文。他在博后期间发过一篇Nature Biotechnology文章,其初稿就是在地铁上用手机完成的。

孩子出生后,招泳欣更是在平衡家庭与追求事业间艰难穿梭。“有时候,正做着实验呢,突然一个电话打过来告诉我孩子生病了,我就得赶紧回去照顾孩子。因为家里的事情耽误的进度,就得挖出休息时间补上,所以我经常三更半夜还要赶回实验室。那段时间真的没少见到凌晨三四点的MIT。”

做了两年博士后,迫于经济压力,招泳欣开始找教职。在几个offer里,他最终选择到卡内基梅隆大学任职,“因为该校的AI很牛,而且我觉得膨胀显微镜要应用到医学领域的话,很大程度是要和AI相结合的。”

刚刚建实验室时,招泳欣遇到了很多困难。例如,他错过了招博士生的最佳时间,第一年白白浪费,做了一段时间的“光杆司令”。

直到招来一个博士后,也就是这篇Nature Biotechnology的第一作者Aleksandra Klimas,情况才逐渐好转,实验室也真正搭了起来。第二年又招了3个学生,发展到现在实验室已有十几个人。

招泳欣有一个愿景,他希望能把膨胀显微镜融入到常规的病理学应用里,开发新颖的精准诊断技术,从而帮助医生优化治疗方案,为解决一些全球健康问题作出实质性的贡献。

参考链接:

https://www.nature.com/articles/s41587-022-01546-1

https://www.science.org/doi/10.1126/science.1208592

https://www.science.org/doi/10.1126/science.abm8420

 
 
 
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