作者:倪思洁 来源:中国科学报 发布时间:2023/2/2 16:43:04
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一天上市两款新冠药,研发团队是如何做到的?

 

近日,中国科学院研发的两款用于新冠病毒感染治疗的口服药物——民得维(VV116)、先诺欣,分别通过国家药品监督管理局特别审批程序,附条件获批上市,用于治疗轻中度新型冠状病毒感染的成年患者。

其中,民得维是我国自主研发的靶向新冠病毒RNA依赖的RNA聚合酶(RdRp)的抗新冠病毒口服药物,先诺欣是我国首款自主研发的靶向3CL蛋白酶的抗新冠病毒口服药物。

针对这两款药物的研发及上市情况,《中国科学报》专访了中国科学院上海药物研究所(以下简称上海药物所)所长李佳和上海公共卫生临床中心主任(院长)范小红。

找准靶标,开启“降维打击”

与时间赛跑,同病毒交锋,是所有抗病毒药物研究者每天都在做的事。但新冠疫情爆发后,这场赛事和交锋变得异常激烈。

疫情出现后,上海药物所第一时间成立了抗疫攻关团队,联合科院武汉病毒所等单位,开展抗新冠病毒感染药物应急研发工作。

2020年1月,新冠病毒全基因组序列公布。他们立即将目光聚焦在两种酶上:RNA依赖的RNA聚合酶(RdRp)和3CL蛋白酶。

这两种酶是新冠病毒在人体里“开疆拓土”的“关键组件”。RdRp是新冠病毒转录复制的核心组件,3CL蛋白酶在新冠病毒复制过程中不可或缺,两者的催化中心在新冠病毒变异过程中高度保守。正因如此,它们也成为药物研发关注的重要靶标。

“我们和中科院多家研究所合作,仅用几个月时间,就发现了靶向RdRp的口服核苷类候选化合物VV116,也就是现在的氢溴酸氘瑞米德韦,随后发现了靶向3CL蛋白酶的候选化合物VV934,也就是现在的先诺特韦。”李佳说。

VV116的临床前研究结果显示,它对新冠病毒原始病毒株和已知的各种变异株(阿尔法、贝塔、德尔塔、奥密克戎)均有显著的抑制活性;鉴于VV116靶向RdRp高保守的活性中心,预判其对未来出现的其他新冠病毒变异株具有相同水平的抑制作用;在新冠病毒感染小鼠模型上,VV116可有效清除病毒,同时显著改善肺组织病理变化;VV116无致突变风险,也没有与其它药物相互作用导致严重不良反应的风险,在安全性方面具有优势。

VV934的临床前研究结果显示,它能选择性抑制3CL蛋白酶,进而抑制包括奥密克戎在内的多种新冠病毒变异株的复制;与利托那韦联用,可有效抑制病毒在小鼠肺部和脑部的复制,并显著减轻病毒感染引起的肺组织损伤;在体内外安全性评价试验中,未发现遗传学毒性,先诺特韦安全性良好。

临床试验,按下加速键

确定出候选药物远非药物研发的终点,接踵而至的是更加复杂的临床试验。

2021年1月、2月,研发团队和苏州旺山旺水合作向国内和乌兹别克斯坦的药品监管部门分别递交了VV116临床试验申请资料。

2021年11月,VV116的临床试验申请获国家药品监督管理局批准;同月,上海药物所、武汉病毒所与先声药业达成合作,全速推进VV934的后继研发工作。

2022年1月,VV116的国内I期临床研究完成,II/III期临床研究启动。

2022年3月,VV934获国家药品监督管理局签发的药物临床试验批准通知书,获准开展用于轻中度新冠病毒感染者治疗的临床试验。

2022年4月,VV116与帕罗韦德(PAXLOVID)的对比性(“头对头”)III期临床研究开启;VV934的I期临床试验启动。

2022年10月,VV116多中心、双盲、随机、安慰剂对照的III期临床研究开启。

2022年12月,由VV934和利托那韦固定剂量组合而成的先诺欣,开始III期临床试验,共纳入全国20个省市自治区43家临床参研中心1208例受试者。

“为了药物加快上市前的临床研究,我们和蒋华良院士一起讨论商量了好几次,他的热情与激情非常让我感动,到现在那一幕幕都还在我的脑海里。”范小红说。

在李佳看来,三年能够实现两个药物同时上市,得益于国家药物监管审批各相关部门的支持,也得益于多方协作,“科研人员、临床试验研究人员、医药公司,在这个过程都发挥了巨大的作用”。

2022年5月底,VV116与PAXLOVID的对比性(“头对头”)III期临床研究结果显示,在至持续临床恢复时间、至持续症状消失的时间、首次新冠病毒核酸转阴时间及病毒核酸Ct值的变化等方面,VV116均非劣于后者,且不良事件的发生率低于后者。

先诺欣研究结果也显示,在轻中度新冠成年感染者中,与安慰剂组对比,先诺欣组治疗可有效缩短病程,快速、大幅下降病毒载量,安全性数据显示先诺欣在中国轻中度新冠患者中安全耐受性良好。

总结经验,应对下一次大流行

目前,这两款药都是“附条件上市”。根据我国“药品管理法”,对附条件批准的药品,药品上市许可持有人应当采取相应风险管理措施,并在规定期限内按照要求完成相关研究。

范小红介绍,VV116在轻中度新冠病毒感染患者中的随机、双盲、安慰剂对照III期临床试验的初步数据出来了,但试验还没有完全完成。“根据试验设计,我们要在受试者服药后观察随访28天,预计会在2月份进行相关数据的整理和最终分析,并汇总提交给相关部门,此后我们也会在公开杂志上发表这些数据”。

回望过去三年的新冠新药研制历程,李佳感慨:“经验教训的总结,对每一个相关领域的科研工作者、管理者,都是一个很重要的课题。”

在他看来,新冠疫情中的新药研发中,一个最重要的经验是“一旦出现了病毒大流行,全国科研机构要能够在疫苗研制、抗体药物研制、药物临床研究方面形成一种联合攻关的机制,各领域各方向大家一盘棋,在系统上形成一触即发的应急管理机制体制”。

在新冠新药的研发方面,李佳介绍,上海药物所在抗新冠病毒候选药物方面已经形成较完整的研发管线和储备,除目前上市的这两款药物外,抗新冠病毒药物——3CL蛋白酶抑制剂FB2001,也处于临床II/III期研究。

“另外,上海药物所在新冠病毒感染机制研究、关键蛋白结构功能研究、新靶点发现、新分子实体发现等方面,也在持续产出创新成果。”李佳说。

 
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